[發明專利]一種鹽酸奧洛他定的制備方法

有效

• 申請號: 201410444585.6
• 申請日: 2014-09-03
• 公開（公告）號: CN104262318A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 何鐳
• 申請（專利權）人: 石家莊創建醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D313/12
• 分類號: C07D313/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸奧洛他定的制備方法，包括以下步驟：

(1)以2-氯甲基苯甲酸甲酯和對羥基苯乙酸甲酯為原料，以乙醇為溶劑，加入縛酸劑進行醚化反應，得4-(2-甲氧羰基芐氧基)苯乙酸甲酯；

(2)以乙醇為溶劑，氫氧化鉀為堿，三乙基芐基氯化銨為相轉移催化劑，催化水解步驟(1)的4-(2-甲氧羰基芐氧基)苯乙酸甲酯，水解完成后調節pH＝1-2，過濾干燥，得4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸；

(3)以醋酸酐為溶劑和縮合脫水劑，將步驟(2)的4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸在80-90℃下進行環合反應，加水淬滅析晶，得伊索克酸；

(4)將3-二甲氨基丙基三苯基磷氫溴酸鹽與氫化鈉反應，生成3-(二甲氨基丙基三苯基)磷葉立德，加入伊索克酸反應，經乙酸乙酯萃取除雜、正丁醇提取產物、濃縮、打漿后，得(Z/E)奧洛他定游離堿混合物；

(5)將(Z/E)奧洛他定游離堿混合物溶于丙酮，滴加鹽酸，攪拌，過濾，濾餅用丙酮洗滌、干燥，即得終產品鹽酸奧洛他定。

2.根據權利要求1所述的方法，還包括如下步驟(6)：將步驟(5)過濾步驟后的濾液濃縮，濃縮液溶于鹽酸，加熱，減壓濃縮，濃縮物重結晶，得終產品鹽酸奧洛他定。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其中步驟(1)中的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或碳酸氫鉀。

4.根據權利要求1或2所述的方法，其中步驟(2)中的氫氧化鉀與4-(2-甲氧羰基芐氧基)苯乙酸甲酯的投料摩爾比為2.1：1。

5.根據權利要求1或2所述的方法，按重量計，其中步驟(3)中醋酸酐的用量為4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸用量的4-7倍。

6.根據權利要求5所述的方法，按重量計，其中步驟(3)中醋酸酐的用量為4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸用量的5倍。

7.根據權利要求1或2所述的方法，其中步驟(4)中加入伊索克酸反應24h。

8.根據權利要求1或2所述的方法，其中步驟(5)中鹽酸與(Z/E)奧洛他定游離堿混合物的摩爾投料比為0.7：1～1：1。

9.根據權利要求2所述的方法，其中步驟(6)中的濃縮液溶于鹽酸，加熱反應12h。

10.根據權利要求2所述的方法，其中步驟(6)中重結晶使用的溶劑為丙酮/水＝2/1。