[發明專利]一種鹽酸奧洛他定的制備方法

有效

• 申請號: 201410444585.6
• 申請日: 2014-09-03
• 公開（公告）號: CN104262318A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 何鐳
• 申請（專利權）人: 石家莊創建醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D313/12
• 分類號: C07D313/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體涉及一種鹽酸奧洛他定的制備方法。

背景技術

鹽酸奧洛他定(Olopatadine?hydrochloride)為H1受體高選擇性抑制劑及肥大細胞膜穩定劑，對a腎上腺素受體、多巴胺受體、M1、M2受體均無作用，副作用低。鹽酸奧洛他定的化學名為：(Z)-11-(3-二甲氨基丙烯基)-6,11-二氫二苯駢[b,e]氧扎-2-乙酸鹽酸鹽，結構式如下：

現有技術存在多種制備鹽酸奧洛他定的方法，但存在工藝復雜、收率低、成本高、環境污染嚴重、難以實現工業化生產等諸多缺點。

例如，EP0235796報道了鹽酸奧洛他定的合成方法：伊索克酸的羧基經過保護后與3-二甲氨基丙基鹵化鎂發生Grignard反應，再經脫水、水解反應得目標產物。該方法的缺點是條件苛刻，后處理采用柱層析純化，收率低，工業化放大困難。

Ohshima?E等(Journal?of?Medicinal?Chemistry，1992，35(11)：2074-84)采用wittig反應制備鹽酸奧洛他定，在0℃、氮氣保護下，向3-二甲氨基丙基三苯基磷氫溴酸鹽的四氫呋喃溶液滴加正丁基鋰制備wittig試劑，然后加入伊索克酸，反應24h得到奧洛他定游離堿，將游離堿轉化為奧洛他定甲酯衍生物，柱層析得到(E/Z＝1/2)的奧洛他定甲酯衍生物，再用氫氧化鈉水解，柱層析純化，對甲苯磺酸成鹽拆分，碳酸氫鈉游離、成鹽得到鹽酸奧洛他定。該方法使用易燃易爆的正丁基鋰為堿，操作安全隱患大，工藝繁瑣，收率低，后處理復雜，頻繁涉及柱層析，同樣難以實現工業化。

作為合成鹽酸奧洛他定的重要中間體，伊索克酸的制備方法關鍵在于環合反應，US2007232814報道了苯酞和對羥基苯乙酸合成4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸，再用三氟乙酸酐脫水環合，總收率51.5％。但是，合成4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸時使用甲醇鈉為強堿，在DMF中100℃以上過夜反應，操作繁瑣，成本高，產生廢水多，且環合時使用毒性大的甲苯和刺激性強的三氟乙酸酐，后處理產生大量的廢酸，環境污染嚴重。

Ueno?K等(Journal?of?Medicinal?Chemistry，1976，19(7)：941-946)指出，4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸與多聚磷酸在80℃反應50min，經過后處理得到伊索克酸，收率為43％；使用多聚磷酸酯作為縮合劑進行環合原理與多聚磷酸相同，得到的是伊索克酸酯，經水解得伊索克酸。但上述兩工藝也存在收率低，產生大量廢磷酸，不適合工業化生產等缺點。

發明內容

本發明在大量試驗的基礎上，提供了一種工藝簡單、質量高、收率高、環保的鹽酸奧洛他定的合成方法。

本發明以2-氯甲基苯甲酸甲酯和對羥基苯乙酸甲酯為起始原料，通過醚化、水解、環合制備得到伊索克酸，然后通過wittig反應制備奧洛他定游離堿，成鹽后得終產品鹽酸奧洛他定，工藝流程如下：

具體地，本發明涉及一種鹽酸奧洛他定的制備方法，包括如下步驟：

(1)以2-氯甲基苯甲酸甲酯和對羥基苯乙酸甲酯為原料，以乙醇為溶劑，加入縛酸劑進行醚化反應，得4-(2-甲氧羰基芐氧基)苯乙酸甲酯(中間體I)。其中，縛酸劑優選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鉀。

(2)以乙醇為溶劑，氫氧化鉀為堿，三乙基芐基氯化銨為相轉移催化劑，催化水解步驟(1)的4-(2-甲氧羰基芐氧基)苯乙酸甲酯，水解完成后調節pH＝1-2，過濾干燥，得4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸(中間體II)。其中，氫氧化鉀與4-(2-甲氧羰基芐氧基)苯乙酸甲酯的投料摩爾比優選2.1：1。

(3)以醋酸酐為溶劑和縮合脫水劑，將步驟(2)的4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸在80-90℃下進行環合反應，加水淬滅析晶，得伊索克酸(中間體III)。作為優選方案，經前述過濾步驟后，濾餅用異丙醇/水重結晶得伊索克酸。其中，醋酸酐的用量優選為4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸用量的4-7倍，更優選為5倍。

(4)將3-二甲氨基丙基三苯基磷氫溴酸鹽與氫化鈉反應3～4h，生成wittig試劑3-(二甲氨基丙基三苯基)磷葉立德，加入伊索克酸反應，經乙酸乙酯萃取除雜、正丁醇提取產物、濃縮、打漿，得(Z/E)奧洛他定游離堿混合物(中間體IV)。其中，加入伊索克酸反應的時間優選24h。