[發(fā)明專利]依帕列凈的晶型及其制備方法、藥物組合物和用途在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410444461.8 | 申請日： | 2014-09-03 |
| 公開（公告）號： | CN105384730A | 公開（公告）日： | 2016-03-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 勞海萍;盛曉紅;盛曉霞;賈強 | 申請（專利權(quán)）人： | 杭州普曬醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D407/12 | 分類號： | C07D407/12;A61K31/351;C07H15/203;C07H1/06;A61K31/7048;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/00 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 310018 浙江省杭州市杭州*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 依帕列凈 及其 制備 方法 藥物 組合 用途 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本申請涉及藥物化學結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本申請涉及一種吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，特別是涉及依帕列凈的新晶型，以及所述新晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。
背景技術(shù)
依帕列凈的英文名為Empagliflozin，又名BI-10773，分子式為C23H27ClO7，分子量為450.91，化學結(jié)構(gòu)式如下所示：
依帕列凈由勃林格殷格翰和禮來公司聯(lián)合開發(fā)，是一種吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，屬于一類用于II型糖尿病治療的鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT2)抑制劑。依帕列凈的四項III期臨床研究結(jié)果達到了主要治療指標，每天服用劑量為10mg和25mg的患者與服用安慰劑的患者相比，基糖化血紅蛋白相較于基線值有明顯變化。勃林格殷格翰和禮來公司已向美國藥品監(jiān)管機構(gòu)提交了該藥物的上市申請。
專利文獻WO2005/092877A1公開了依帕列凈及其質(zhì)譜數(shù)據(jù)、以及其制備方法和制劑形式，還公開了依帕列凈具有抑制SGLT2的作用。
專利文獻WO2006/117359A1公開了依帕列凈的一種晶型及其XRPD圖譜和DSC圖譜，并公開了該晶型的制備方法。為了方便，在本申請中將該專利文獻的晶型稱為“晶型A”。
此外，專利文獻WO2010/092126A1、WO2011/039337A1、WO2012/041898A1和WO2012/107476A1公開了含依帕列凈的多種制劑形式。
本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)晶型A存在下列缺陷：晶型A純度較低，且為針狀結(jié)晶。針狀結(jié)晶一般流動性不好，堆積密度低，難以過濾和干燥，影響制劑加工的可操作性；此外，針狀結(jié)晶需經(jīng)粉碎才能用于固體劑型的藥物制劑，而粉碎對晶型會構(gòu)成破壞，不利于晶型的穩(wěn)定性及制劑的儲存穩(wěn)定性。
鑒于現(xiàn)有技術(shù)尚存不足，有必要開發(fā)具有更多優(yōu)勢性能的依帕列凈的新晶型。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供依帕列凈的新晶型以解決已知晶型存在的問題，本發(fā)明還提供所述新晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。
根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供依帕列凈的晶型I(為了方便，在本發(fā)明中稱作“晶型I”)。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、19.3±0.2°和21.5±0.2°。
在本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的XRPD圖具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°和22.7±0.2°。
在本發(fā)明更優(yōu)選的一個實施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的XRPD圖具有以下特征峰及其相對強度：
非限制性地，所述晶型I的一個典型實例具有如圖1所示的XRPD圖。
所述晶型I的傅立葉紅外光譜(FT-IR)圖在波數(shù)為3425、3364、3252、2930、2871、1740、1704、1614、1580、1509、1242、1061、999、903、843、798cm-1處具有特征峰，和晶型A的FT-IR圖相比于1740、1704cm-1處明顯多兩個吸收峰，說明晶型I中依帕列凈與乙酸乙酯結(jié)合。非限制性地，所述晶型I的一個典型實例具有如圖3所示的FT-IR圖。
所述晶型I的DSC圖顯示：熔點為149℃。
所述晶型I的TGA圖顯示：50℃之前失重1.1％，50-150℃失重8.8％，說明晶型I為依帕列凈的乙酸乙酯溶劑化物，約合一分子依帕列凈結(jié)合0.5個乙酸乙酯分子。
根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供所述晶型I的制備方法，包括以下步驟：制備60℃～80℃的依帕列凈的乙酸乙酯溶液，將所得溶液冷卻至-20℃～4℃，攪拌析晶，分離析出的晶體即得到所述晶型I。
優(yōu)選地，所述冷卻為驟冷，即將所述60℃～80℃的溶液直接置于冷卻后的溫度環(huán)境中。
優(yōu)選地，所述乙酸乙酯溶液的濃度為60℃～80℃下依帕列凈在乙酸乙酯中溶解度的0.5～1倍。
優(yōu)選地，所述析晶的時間為30分鐘～2小時。
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