[發明專利]N?芳基雙胍氫碘酸鹽類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410442518.0
• 申請日: 2014-09-02
• 公開（公告）號: CN104262205B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發明（設計）人: 崔冬梅;原東鵬;包愛情;張辰
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C279/26
• 分類號: C07C279/26;C07D295/26;C07D295/215;A61K31/5375;A61K31/4453;A61K31/40;A61K31/155;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟,王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種新的N-芳基雙胍氫碘酸鹽類化合物及其制備方法，以及在制備治療胎盤絨毛癌藥物中的應用。

(二)背景技術

雙胍類化合物是一類重要的含氮化合物，具有廣泛的生物活性，包括抗高血糖活性、抗腫瘤活性、抗細菌活性等。而對雙胍衍生物的研究報道較少，主要包括通過二甲雙胍與鹵代脂肪烴或二硫化合物反應，合成N-烷基及N-烷硫基取代的雙胍類化合物。因此，制備新穎的雙胍類化合物并研究其抗腫瘤的活性具有重要的理論意義和實際應用價值。

(三)發明內容

本發明采用如下技術方案：

一種如式(III)所示的N-芳基雙胍氫碘酸鹽類化合物：

式(III)中：R¹，R²各自獨立為氫、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R¹，R²和兩者之間的N組合形成含N或含N、O的C4～C8的雜環；優選R¹，R²各自獨立為氫、甲基或苯基，或者R¹，R²和兩者之間的N組合形成四氫吡咯環、哌啶環或嗎啉環；R³表示氫或苯環上的一個取代基，所述的取代基選自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C6～C10芳基、鹵素、含氮吸電子取代基或磺酰基，優選R³表示氫或苯環上的一個取代基，所述的取代基選自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、硝基、氟、氯、溴或N-吡咯磺酰基；

本發明還提供了一種式(III)所示的N-芳基雙胍氫碘酸鹽類化合物的制備方法，所述的制備方法為：

將式(I)所示的雙胍鹽酸鹽與式(II)所示的芳香碘代物混合加入溶劑中，在金屬銅催化劑的催化作用下，以及配體和堿性物質的存在下，于60～100℃攪拌反應2～20h，反應結束后，反應液經后處理得到式(III)所示N-芳基雙胍氫碘酸鹽類化合物。

所述溶劑為水、醇類、醚類、亞砜類或腈類；所述金屬銅催化劑為鹵化銅或鹵化亞銅；所述配體為芳香氮雜環、脂肪氮雜環或氨基酸；所述堿性物質為無機堿或有機堿；所述式(II)所示芳香碘代物與式(I)所示雙胍鹽酸鹽、金屬銅催化劑、配體、堿性物質的物質的量比為1：0.7～1.3：0.05～0.15：0.1～0.3：3～9；

式(I)中：R¹，R²各自獨立為氫、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R¹，R²和兩者之間的N組合形成含N或含N、O的C4～C8的雜環；優選R¹，R²各自獨立為氫、甲基或苯基，或者R¹，R²和兩者之間的N組合形成四氫吡咯環、哌啶環或嗎啉環；

式(II)中：R³表示氫或苯環上的一個取代基，所述的取代基選自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C6～C10芳基、鹵素、含氮吸電子取代基或磺酰基；優選R³表示氫或苯環上的一個取代基，所述的取代基選自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、硝基、氟、氯、溴或N-吡咯磺酰基。

本發明所述的制備方法，優選所述的溶劑為水、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，特別優選為四氫呋喃；通常所述溶劑的體積用量以式(I)所示雙胍鹽酸鹽的質量計為10～50mL/g。

優選所述的金屬銅催化劑為氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氯化銅，特別優選為碘化亞銅。

優選所述的配體為2,2’-聯吡啶、1,10-菲羅啉、三乙烯二胺、甘氨酸、賴氨酸、谷氨酸、胱氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、蘇氨酸或纈氨酸，特別優選為2,2’-聯吡啶。

優選所述的堿性物質為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀或三乙胺，特別優選為磷酸鉀。

本發明所述制備方法中，所述后處理可采用如下方法：反應結束后，反應液過濾，濾渣用甲醇洗滌，濃縮濾液，柱層析(二氯甲烷:甲醇＝8:1，V:V)，收集含目標化合物的洗脫液，減壓蒸餾，干燥得到目標化合物(III)，

本發明還涉及所述N-芳基雙胍氫碘酸鹽類化合物的抗腫瘤活性，及其在制備治療胎盤絨毛癌藥物中的應用。