[發明專利]包含25-羥基膽固醇的制劑及其制備方法和抗病毒的應用

在審

• 申請號: 201410441317.9
• 申請日: 2014-09-01
• 公開（公告）號: CN105362278A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 程根宏;蔣海松;王錦剛
• 申請（專利權）人: 蘇州系統醫學研究所;北京科信必成醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P31/14;A61P31/18;A61P31/22
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體地，涉及包含25-羥基膽固醇的制劑及其制備方法，以及相關制劑抗病毒方面的應用。

背景技術

埃博拉出血熱是由埃博拉病毒Ebolavirusdisease(EBOV)引起的一種急性出血性傳染病。主要通過接觸病人或感染動物的血液、體液、分泌物和排泄物等而感染，臨床表現主要為突起發熱、出血和多臟器損害。埃博拉出血熱病死率高，可達50％～90％。本病于1976年在非洲首次發現，主要在烏干達、剛果、加蓬、蘇丹等非洲國家流行。

此次爆發始于2013年12月幾內亞，但是直到2014年3月才被檢測到，目前已蔓延到利比里亞、塞拉利昂和尼日利亞。截至2014年8月13日，世界衛生組織(WHO)報告的總共2127例疑似病例和1145例死亡(其中實驗室確診1310例，死亡712例)。8月8日，EBOV的爆發被正式做為國際關注的突發公共衛生事件進行關注。

目前尚無預防埃博拉出血熱的疫苗，僅有一種實驗性的抗體藥物ZMapp用于埃博拉病毒感染的緊急治療。ZMapp是馬普生物制藥公司的藥物MB-003和ZMAb藥物的成分優化組合而成，由3種單克隆抗體組成，在煙草廠生產，今年1月進入治療埃博拉的候選藥物名單，但從未在人體身上進行安全性臨床試驗。由于在這種混合抗體成功保護了一組埃博拉病毒感染的猴子免于死亡，因此目前用于感染的緊急治療，當前在對3位感染者的治療中，兩名感染埃博拉病毒的美國醫護人員得到治愈，一名75歲的西班牙患者死亡。由于該藥存量極少，目前總共只有10至12劑，新藥試品目前已告罄，完全無法滿足當前疫情的需要。

由于當前藥物研究的樣本量很小，ZMapp所用的煙草是容易進行重組DNA操作且可用溫室自動化培育的品種，不是所有的煙草都可用于生產，因此擴大樣本量的早期人類試驗至少需要兩個月。此外，由于此前并未在人身上進行試驗，目前僅是一項無對照、非盲、僅有1～2例患者的藥物試驗，不清楚抗體的最佳劑量，因此無法排除疾病可能自發緩解，而非治療的可能性，更重要的是藥物有效性和安全性并不確切。因此對于高效、安全且能快速效治療埃博拉病毒藥物的研制和制備迫在眉睫。

25-羥基膽固醇，化學結構式為：

英文名為：25-hydroxycholesterol，分子式為C27H46O2，分子量為402.6529，CAS號碼為2140-46-7。它可以通過羥汞法(C.R.Chimie,6,79-82,2003.)和四氫鋁鋰進行開環法(Chem.Pharm.Bull.21(2),457-458,1973.)合成得到。

經國家專利局數據庫檢索，涉及25-羥基膽固醇或相關衍生物的國內外專利有近千篇。對這些專利所涉及的技術領域進行歸納與分析，可以看出目前世界范圍內對于該化合物的研究領域和研究熱點，并且一定程度上可以反映該類化合物的發展狀況和市場情況。結果顯示，25-羥基膽固醇目前作為一個基礎性的化合物，大多數用來合成或制備其他膽固醇類化合物，是一個常用的化學中間體，比如用來合成維生素D3等。對于該化合物及其衍生物的藥用用途而言，目前為止并沒有進行廣泛的應用。有些專利提到它可以用于調節膽固醇的累積，有些專利論證它是培養基或試劑盒中的有效成分等等，對該類化合物進行免疫分析的專利也有一部分。由此可見，目前25-羥基膽固醇或相關衍生物的應用，主要集中在基礎生物學研究領域。鮮有人發現它的抗病毒作用，更不用說抗埃博拉病毒的作用，當然也沒有人成功將它開發成治療相關病毒的藥物或制劑。因此，25-羥基膽固醇的抗埃博拉病毒或其他病毒的作用和相關藥物獲得的專利，屬于開拓性的自主知識產權，具有巨大的意義和價值。

發明內容

本發明的目的之一在于提供包含25-羥基膽固醇的制劑及制備方法。

本發明的另一目的在于提供所述制劑在制備治療抗病毒作用的藥物中的應用。

為了實現本發明的目的，本發明提供的包含25-羥基膽固醇的制劑，包括以下重量份的組分：25-羥基膽固醇10份，油相液A5～50份。該制劑可以是軟膠囊。

其中，所述油相液A優選10～40份，更優選20～30份。