[發明專利]具有抗多種腫瘤活性的格爾德霉素類似物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410440712.5
• 申請日: 2014-09-01
• 公開（公告）號: CN104292163A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 李艷萍;武臨專;王真;李卓榮;蔣智;崔靖
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D225/06
• 分類號: C07D225/06;C07D405/12;C07D403/12;C07D401/12;C07D409/12;C07F9/553;A61K31/395;A61K31/4523;A61K31/5377;A61K31/4025;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

技術領域

本發明涉及格爾德霉素類似物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途，特別涉及一組17,19位分別被取代的格爾德霉素類似物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發明屬于醫藥技術領域。

背景技術

格爾德霉素(geldanamycin，GA)是一種從鏈霉菌中分離得到的天然的苯醌安莎類抗生素，具有抗腫瘤和抗病毒等多種生物活性[Sasaki?K?et?al,J?Antibiot,1979,32,849-51]。GA可以通過改變熱休克蛋白(heat?shock?protein，HSP)90的構象，抑制其正常的分子伴侶功能，導致HSP90受體蛋白的降解[Hahn?JS?et?al,BMB?Rep,2009,42,623-30]，繼而阻斷腫瘤賴以生存的信號轉導通路。由于GA具有水溶性低和肝毒性大的缺陷，諸多旨在改善其缺陷，提高抗腫瘤活性的研究被報道。Tian等曾經合成和評價了大量17-烷氨基-17脫甲氧基的GA衍生物、7位氨基甲酸酯類似物以及11位取代的GA類似物，17-烷氨基-17脫甲氧基的GA衍生物表現出了更明顯的優勢，其中17-AAG和17-DMAG已經進入臨床試驗階段，但臨床試驗的結果不太樂觀，這些肝毒性仍然較大[Tian?et?al,BMC,2004,12,5317-29；BMCL,2005,15,5016-21；JMC,2009,52,3265-73]；后來有研究顯示GA衍生物的氫醌型化合物具有明顯改善的水溶性，且毒性明顯降低，代表化合物也已經處于臨床研究階段[Ge?J?et?al,JMC,2006,49,4606-15；Sydor?JR?et?al,Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A?2006；103:17408–13]。另外已有研究顯示GA類似物的19位在體內能與含硫蛋白發生加和反應可能是其致毒的原因[Cysyk,RL,Chem.Res.Toxicol.,2006,19,376-81]，因而提示19位取代可能降低這類化合物的毒性，而且最新的一篇發表在Nature?chemistry上的文章顯示，19位取代的格爾德霉素具有明顯的低毒性優勢[Kitson?RR?et?al,Nature?Chemistry,2013,5,307-14]，而且之前我們的同事也分離或合成得到了多種19-位硫醚取代的GA類似物，并且發現這些化合物具有明顯的抗腫瘤活性，水溶性試驗表明這些化合物還具有相比GA明顯更高的溶解度[Liu?X?et?al,Journal?of?Antibiotics,2011,64,519-22；Ni?S?et?al,J?Microbiol?Biotechnol,2011,21,599-603]。但是這類19位取代GA類似物的抗腫瘤活性中等，沒有GA的活性強，因此有必要對其進行相應的改造，在改善水溶性的同時提高其抗腫瘤活性。

本發明的目的，就是要以19位硫醚取代的GA類似物為原料，通過化學合成和活性測定篩選得到抗腫瘤活性更強，毒性降低的新型GA類似物。而且本發明涉及的這些化合物及其用于制備抗腫瘤藥物的用途迄今均未見相關報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一系列具有抗腫瘤活性強，且低毒的17-烷氨基取代-19-硫醚取代的格爾德霉素類似物及其制備方法和應用。

為了達到上述目的，本發明所采用的技術手段為：

本發明以天然分離或合成得到的19位硫醚取代GA類似物為原料，在極性非質子性溶劑中，將其與氨基化合物反應后，經過柱層析分離純化從而得到一系列17-烷氨基取代-19-硫醚取代的新型格爾德霉素類似物。

本發明的格爾德霉素類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的格爾德霉素類似物的結構如式I所示：

其中，R1為取代的氨基，R2為烷基取代的巰基。

在本發明中，優選的，R1為-NH-(CH₂)_n-R，其中n＝1-6，R為飽和或不飽和的雜環基、經取代的飽和或不飽和的雜環基或磷酸酯基，R2為含1-5個碳原子的烷基取代的巰基。

其中，優選的，當R為飽和或不飽和的雜環基或經取代的飽和或不飽和的雜環基時，n＝1-3，其中雜環基為含N、O或S雜原子中至少一種的五元或六元飽和或不飽和的雜環烴，R2為含1-3個碳原子的烷基取代的巰基；當R為磷酸酯基時，n＝1-2，R2為含1-3個碳原子的烷基取代的巰基。

其中，所述的經取代的飽和或不飽和的雜環基中，取代基優選為含1-5個碳原子的烷基；所述的磷酸酯基優選為磷酸甲酯基、磷酸二甲酯基、磷酸乙酯基或磷酸二乙酯基。