[發明專利]N?[4?苯基?5?(1，2，4?三唑?1?基)噻唑?2?基]酰胺及其制備與應用

有效

• 申請號: 201410439877.0
• 申請日: 2014-09-01
• 公開（公告）號: CN105367564B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 胡艾希;張明明;丁娜;葉姣;顏曉維;向建南
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/427;A61P35/00;A61P31/16
• 代理公司: 深圳市興科達知識產權代理有限公司44260
• 代理人: 王翀

技術領域

本發明涉及新化合物的制備與應用，具體是N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺的制備與應用。

背景技術

2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮是制備4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1，3-噻唑-2-胺及其衍生物的關鍵中間體。2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制備及其在噻唑衍生物的合成上的應用已有描述[J.Organomet.Chem.2006，691：2686；Synth.Commun.2007，37：199；Heteroat Chem 2007，18：55；高等學校化學學報，2007，28：270-273；有機化學，2012，32：1715-1718]。方建新等描述了在乙酸中用分子溴溴化1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮得到2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮；制備反應如下：

在上述典型的分子溴溴化反應中，溴元素的利用率小于50％。生成的副產物溴化氫沒有回收，易造成環境污染。

張沐等[有機化學，2013，33(09)：1955-1959]描述了N-芳基-4-(吡啶-2-基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺衍生物的合成與生物活性；其中關鍵中間體2溴-1-(吡啶-2-基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制備反應如下：

在該溴化反應中，三溴化吡啶具有一定的選擇性且反應條件溫和副反應少，但是，它在潮濕空氣中很容易分解釋放出溴素，有一定的腐蝕性，不方便保存運輸。其溴代反應中的原子利用率較溴素更低。

代黎等[藥物實踐雜志，2013，31(03)：195-197]描述了N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)溴化了1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，制備反應如下：

在本溴化反應中，NBS具有較高的選擇性，但它有強刺激性，價格也相對較貴。

5-(1,2,4-三唑)噻唑衍生物具有較好的生物活性，其中部分4-芳基-5-(1,2,4-三唑)噻唑衍生物及其生物活性如表1所示：

表14-芳基-5-(1,2,4-三唑)噻唑衍生物的生物活性

劉建兵等[Syn.Commun,2011，41：3197-3206]描述了4-(2，4-二氟苯基-5-(1，2，4-三唑基)苯氨基噻唑衍生物的合成及其殺菌活性。為了增加活性三唑基的柔性，在三唑基和噻唑基之間增加了1碳原子合成了5-(1，2，4-三唑基-甲基)苯氨基噻唑衍生物。其化學結構分別為：

發明內容

本發明的目的在于提供化學結構式Ⅰ所示N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺：

其中，X¹、X³選自：氯、溴、氟、碘；X⁴選自：氫、氘、甲基、乙基、氯、溴、氟、碘；X²、X⁵選自：氫、氘、甲基、乙基；R選自：氫、甲基；n選自：0、1、2、3；Y選自：氫、C₁～C₂烷基、C₃～C₁₁直鏈烷基或支鏈烷基、C₁～C₂氯代烷基或二氯代烷基、C₃～C₅氯代直鏈烷基或氯代支鏈烷基、C₁～C₂溴代烷基、C₃～C₅溴代直鏈烷基或溴代支鏈烷基、C₁～C₂氟代烷基、C₃～C₅氟代直鏈烷基或氟代支鏈烷基、C₁～C₂碘代烷基、C₃～C₅碘代直鏈烷基或碘代支鏈烷基、苯基。