[發明專利]度他雄胺的口服固體制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410439746.2
• 申請日: 2014-09-01
• 公開（公告）號: CN104257665A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 房金波;郭璇;章曉驊;徐丹;楊治旻;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K47/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及度他雄胺口服固體制劑及其制備方法。

背景技術

度他雄胺(Dutasteride，(5α,17β)-(2，5-雙(三氟甲基)苯基)-3-氧-4-氮雜-雄甾-1-烯-17-甲酰胺)是一種新的5α還原酶的雙重抑制劑，主要用于治療男性良性前列腺增生，其化學結構式如下：

度他雄胺于2003年1月由葛蘭素史克公司在美國首推上市，商品名為Avodart，2011年4月11日，中國食品藥品監督管理局批準度他雄胺軟膠囊在中國上市銷售，商品名為安福達。

度他雄胺為白色或類白色結晶性粉末，由于其幾乎不溶于水，限制了其體內溶出及生物利用度，為了保證度他雄胺具有良好的溶出度及生物利用度，原研公司葛蘭素史克將度他雄胺制備成軟膠囊。

歐洲專利EP?2395975B公開了原研公司葛蘭素史克生產的度他雄胺軟膠囊的處方：每粒膠囊含0.5mg度他雄胺、349.5mg辛酸癸酸單雙甘油酯、0.035mg?2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，但是辛酸癸酸單雙甘油酯市場銷售并不多，尤其是在中國，基本無法獲得。

專利CN102319228A公開了采用辛酸/癸酸甘油酯和山崳酸甘油酯單一或混合物為油相應用于制備液體硬膠囊，CN102309495A、CN102247379A公開了坦索羅辛和度他雄胺的復方制劑，其中度他雄胺為軟膠囊形式，使用的輔料為辛癸酸甘油酯和BHT，以上技術均解決了產品輔料可獲得行的問題，但是生產過程較為復雜，商業化生產可行性不高。

專利CN103479595公開了一種由稀釋劑和表面活性劑組成的軟膠囊，生產過程簡單，且溶出曲線與原研產品基本一致，但是軟膠囊中所含有的表面活性劑對胃腸道黏膜有刺激性，對全身有慢性毒性作用，因此長期大量使用可能對機體產生不良影響。

US2008311162及WO2008140459中公開了了用尤特奇為包衣材料的微丸制劑，但是其雙層包衣技術工藝復雜，以其公開的處方制備的度他雄胺微丸溶出效果并不理想。

因此，開發輔料廉價易得，且具有較高生物利用度、穩定性高、安全性高、制備工藝簡單的度他雄胺口服制劑是十分必要的。

發明內容

為了克服現有技術中稀釋劑難以獲得、以及處方穩定性和安全性等問題，本發明提供一種制備工藝簡單的度他雄胺口服固體制劑。

一種度他雄胺的口服固體制劑，其采用流化床微丸包衣制備技術，將度他雄胺均勻的包裹于空白丸芯上制備成含藥微丸，再將其制備成口服固體劑型。

其中含藥微丸由以下組分構成(均以重量百分比記)：

其中，增溶劑為聚甲基丙烯酸樹脂，優選為胃溶型聚甲基丙烯酸樹脂，最優選為聚甲基丙烯酸樹脂Ⅳ、尤特奇E100、尤特奇EPO；抗粘劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的一種或兩種的混合物，優選為滑石粉；丸芯選自微晶纖維素型、蔗糖型、淀粉型、二氧化硅型、乳糖型，其中優選為微晶纖維素型。

本發明還提供一種度他雄胺口服固體制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

A將增溶劑溶解于乙醇中；

B將度他雄胺溶解于乙醇中，加入抗粘劑；

C將步驟A所得溶液與步驟B所得溶液混合均勻，得包衣液；

D以丸芯為底物流化床包衣，制備含藥微丸；

E將含藥微丸制成口服固體劑型。

其中，流化床包衣工藝如下：

開啟流化床預熱，將處方量的微晶纖維素微丸丸芯放入流化床，設置進風風量在1500m³/h～2500m³/h使得微丸維持較好的流化狀態，待物料溫度到達20℃～50℃時，開啟進液泵，設置料液流速在50g/min～150g/min，包衣過程維持包衣液持續攪拌。待包衣液噴完后，維持進風風量和物料溫度不變，進行物料的干燥，干燥終點以水分達到合格為標準，干燥結束后出料。

其中，所述口服固體劑型為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑，優選為硬膠囊制劑、片劑。

通過以上方式制備的度他雄胺口服固體制劑具有如下的特點：

1、采用微丸制備技術，減少了藥品對胃腸道的局部刺激、減少了用藥的個體化差異性，并且處方中未含表面活性劑，提高了用藥的安全性。

2、使用高分子聚合材料作為增溶劑，能夠顯著提高度他雄胺在體內的溶出度，解決原料溶解性差的問題，提高產品的生物利用度。

3、處方中不含有稀釋劑，解決了輔料的可獲得性問題。