[發(fā)明專利]一種4-叔丁氧羰基-2-環(huán)丙基嗎啉的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410433502.3
• 申請(qǐng)日: 2014-08-29
• 公開（公告）號(hào): CN104250233A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳芳軍;李書耘;鄧澤平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D265/30
• 分類號(hào): C07D265/30
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種4-叔丁氧羰基-2-環(huán)丙基嗎啉的制備方法的一種制備方法。

技術(shù)背景

化合物4-叔丁氧羰基-2-環(huán)丙基嗎啉，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物4-叔丁氧羰基-2-環(huán)丙基嗎啉及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前4-叔丁氧羰基-2-環(huán)丙基嗎啉的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種制備4-叔丁氧羰基-2-環(huán)丙基嗎啉的方法，經(jīng)過(guò)氰化、還原、縮合、環(huán)合、脫氧、叔丁氧羰基保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物7，合成路線如圖1所示。合成步驟如下：

(1)以環(huán)丙甲醛為起始原料，經(jīng)過(guò)氰化反應(yīng)得到2；

(2)把2進(jìn)行還原反應(yīng)，得到3；

(3)把3進(jìn)行縮合反應(yīng)得到4；

(4)把4進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到5，

(5)把5進(jìn)行脫氧反應(yīng)得到6，

(6)把6進(jìn)行叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物7，

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的氰化反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自三甲基氰化硅；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的還原劑選自氫化鋰鋁；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的試劑選自2-氯乙酰氯；所述的環(huán)合反應(yīng)制備化合物5所用的堿選自堿選自碳酸鉀；所述的脫氧反應(yīng)制備化合物6所用的還原劑選自氫化鋰鋁；所述的叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物7所用的試劑選自二碳酸二叔丁酯。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的氰化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的環(huán)合反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲苯；所述的脫氧反應(yīng)制備化合物6所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物7所用的溶劑選自二氯甲烷。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的氰化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的0℃；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是室溫；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是0℃；所述的環(huán)合反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑的回流溫度；所述的脫氧反應(yīng)制備化合物6所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物7所用的是室溫。

本發(fā)明涉及一種4-叔丁氧羰基-2-環(huán)丙基嗎啉的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報(bào)道。

附圖說(shuō)明

圖1是化合物4-叔丁氧羰基-2-環(huán)丙基嗎啉的合成路線圖。

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

具體實(shí)施例方式

實(shí)施例1

(1)2-環(huán)丙基-2-羥基乙腈的合成

把36g環(huán)丙甲醛加入到600ml四氫呋喃中，加入1.1g碘化鋅，冷卻至0℃，再滴加70g三甲基氰化硅,0℃下攪拌10小時(shí),反應(yīng)液不需處理直接用于下一步。

(2)2-氨基-1-環(huán)丙基的合成

把24g四氫鋁鋰加入到第一步的反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，緩慢加入冰水，過(guò)濾，往濾液中加入二氯甲烷，萃取分液，收集有機(jī)相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得21g2-氨基-1-環(huán)丙基。

(3)2-氯-N-(2-環(huán)丙基-2-羥基乙基)乙酰胺的合成

把20g2-氨基-1-環(huán)丙基加入到180ml二氯甲烷中，再加入18ml吡啶，冷卻至0℃，滴加29g2-氯乙酰氯，攪拌2小時(shí)，加入稀鹽酸，分液，萃取分液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，收集有機(jī)相，濃縮得到25g2-氯-N-(2-環(huán)丙基-2-羥基乙基)乙酰胺。

(4)6-環(huán)丙基嗎啉基-3-酮的合成

把20g2-氯-N-(2-環(huán)丙基-2-羥基乙基)乙酰胺加入到180ml甲苯中，加入26g碳酸鉀，加熱回流攪拌18小時(shí)，冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得13g?6-環(huán)丙基嗎啉基-3-酮。

(5)2-環(huán)丙基嗎啉的合成