[發明專利]噻吩并吡啶類化合物或其在藥學上可接受的鹽在制備治療或預防癲癇藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410431698.2
• 申請日: 2014-08-28
• 公開（公告）號: CN105362266A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 李春啟;周娟;宋如順;郭勝亞;高羽軍;吳耀東
• 申請（專利權）人: 杭州雷索藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/4365
• 分類號: A61K31/4365;A61P25/08
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所(普通合伙) 33206
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及噻吩并吡啶類化合物或其在藥學上可接受的鹽在制備治療或預防癲癇藥物中的應用，這些噻吩并吡啶類化合物從噻吩并吡啶類的結構式中衍生而來，它們在治療或預防癲癇疾病中表現出較好的藥效。

背景技術

癲癇(epilepsy)是慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征，以腦神經元異常放電引起反復癇性發作為特征。癲癇發作可表現運動、感覺、意識、精神、行為和自主神經等功能異常。癲癇是神經系統常見疾病之一，全球約5000萬患者，發病率約1％。癲癇可發生在任何年齡段，與性別、社會經濟地位無關。癲癇死亡率約為20％，給家庭、社會造成很大的負擔。目前，經過現有的抗癲癇藥物治療，仍有大約30％的患者耐藥不能控制。藥物不能控制的癲癇即難治性癲癇的死亡率更高，可達50％，盡管對于藥物不能控制的癲癇目前多采用手術治療，但適合手術的患者只占一小部分。因此，尋找有效和安全的抗癲癇治療藥物是生物醫學重要的目標之一。

嚙齒類癲癇模型包括最大電休克模型，點燃模型，戊四唑(PTZ)、海仁酸、青霉素等誘導癲癇模型，這些模型對于癲癇藥物研發及機制研究起到了重要的作用。但是，現階段癲癇依然是一個棘手的醫學問題，其機制尚不清楚。斑馬魚是一種脊椎動物，與人類基因同源性高達85％，其信號傳導通路與人類基本近似，生物結構和生理功能與哺乳動物高度相似，具有體積小(可用微孔板分析)、發育周期短、體外受精、透明(可直接用肉眼和解剖顯微鏡觀察)、單次產卵數較高等特點。斑馬魚模型既具有體外實驗快速、高效、低廉、用藥量小等優勢，又具有哺乳類動物實驗預測性強、可比度高、可觀察多個器官等優點，近年已在化合物藥效、毒性評價中得到廣泛應用。在斑馬魚胚胎發育早期多巴胺系統、5羥色胺系統和γ-氨基丁酸(簡稱GABA)系統發育，并且具有相應的功能。這為斑馬魚在神經系統疾病中的應用提供了可能。PTZ是γ-氨基丁酸受體拮抗劑，而GABA是腦內重要的抑制性神經遞質，抑制GABA后可誘導癲癇發作。按照這種誘導機制，PTZ誘導大鼠癲癇模型可篩選各種作用機制的抗癲癇藥物，癲癇的分級參照1972年Racine制定的標準可以分為：一級：靜止不動伴隨有嘴部/面部運動；二級：點頭及落水狗樣抖動；三級：前肢陣攣；四級：站立及雙側前肢陣攣；五級：持續站立及跌倒；六級：狂奔及尖叫。BarabanandBerghmans應用同樣的機制，建立了PTZ誘導斑馬魚癲癇模型，可模擬哺乳動物癲癇狀態，斑馬魚表現為運動增加、快速的“渦旋行為”及陣攣發作。多位研究者利用PTZ誘導斑馬魚癲癇模型驗證了多種作用機制的抗癲癇藥物在此模型中均能表現出一定的藥效，包括鈉離子阻滯劑：卡馬西平、苯妥因納；鈣通道阻滯劑：加巴噴??；抑制囊泡釋放藥：左乙拉西坦；GABA受體激動劑：地西泮；改變GABA再攝取和分解的藥物：丙戊酸鈉等。2012年國外研究者利用斑馬魚癲癇模型從2000個已知活性的化合物中，篩選出46個有潛在抗癲癇作用的化合物。這些化合物包括甾族化合物，抗真菌、抗炎、抗氧化、血管擴張劑、殺蟲劑、除草劑，相關藥物進入后續研發階段。因此，斑馬魚癲癇模型可以高通量高效篩選抗癲癇藥物，這對癲癇藥物的研發意義重大。

綜上所述，利用斑馬魚癲癇模型高通量篩選抗癲癇藥物，尋求新的化合物來有效治療或預防癲癇已成為研發熱點，開發具有自主知識產權的抗癲癇藥物迫在眉睫。

至今尚未見有關噻吩并吡啶類化合物抗癲癇活性及抗癲癇靶點活性的相關報道。

發明內容

本發明的目的在于提供噻吩并吡啶類化合物或其在藥學上可接受的鹽在制備治療或預防癲癇藥物中的新用途。

為實現上述目的，本發明采用如下的技術方案：噻吩并吡啶類化合物或其在藥學上可接受的鹽在制備治療或預防癲癇藥物中的應用，所述噻吩并吡啶類化合物的通式Ⅰ如下：

上述通式Ⅰ中，X為F、Cl、Br或I；R₁為含1-4個碳的烷基、R₂NR₄或甲氧基，其中R₂、R₄各自獨立地為氫或含1-3個碳的烷基；R₃為氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基或環丙酰氧基。

作為優選，所述藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。