[發(fā)明專利]一種培南類藥物硫醇支鏈的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410429147.2
• 申請(qǐng)日: 2014-08-27
• 公開（公告）號(hào): CN105439933B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 舒銅;植奮飛;陳運(yùn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北大方正集團(tuán)有限公司;北大醫(yī)藥股份有限公司;北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/16
• 分類號(hào): C07D207/16
• 代理公司: 北京萬(wàn)象新悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11360
• 代理人: 李稚婷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種培南類藥物硫醇支鏈的制備方法。

背景技術(shù)

碳青霉烯(培南)類藥物如美羅培南、亞胺培南等是現(xiàn)階段常用的強(qiáng)抗菌藥，對(duì)耐藥菌有良好的抗菌作用，尤其是對(duì)B型酶具有很強(qiáng)的抑制功能，同時(shí)也是內(nèi)酰胺酶的抑制劑。培南類藥物如美羅培南的合成過程中涉及一種重要的硫醇支鏈中間體，其化學(xué)式如下所示(式VII)：

其化學(xué)名稱為(2S,4S)-二甲基氨基甲酰胺-4-巰基-1-(N-對(duì)硝基芐氧羰基)吡咯烷，其中PNZ表示對(duì)硝基芐氧羰基。

現(xiàn)有技術(shù)中培南類藥物硫醇支鏈的合成方法主要有以下幾種：

WO9902513中提到的合成路線為以氨基保護(hù)的反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)羧基和羥基保護(hù)、關(guān)環(huán)、開環(huán)制得目標(biāo)產(chǎn)物。反路線如下所示：

上述合成路線需經(jīng)過關(guān)環(huán)、開環(huán)步驟才能得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率低，生產(chǎn)成本高。

CN101041632A公開了以L-脯胺酸衍生物為原料在堿催化下進(jìn)行羧基保護(hù)，然后用甲基磺酰氯保護(hù)羥基，最后經(jīng)酰胺化、硫代等步驟制得硫醇支鏈，其反應(yīng)路線如下：

上述方法需經(jīng)過甲基磺酰氯保護(hù)羥基后才能進(jìn)行硫代等步驟制備硫醇，工藝路線較長(zhǎng)，成本較高。

Sumitomo pharmaceuticals Co.,Ltd報(bào)道了兩種硫醇支鏈的合成方法，第一種方法是以反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保護(hù)，2位羧基保護(hù)成酯，4位羥基取代得巰化物，然后2位再經(jīng)過水解得到羧酸，酰胺化，4位水解共6步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，其反應(yīng)路線如下：

第二種方法也是以反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保護(hù)，2位羧基直接與仲胺反應(yīng)得到酰胺，再通過4位取代，水解得目標(biāo)產(chǎn)物，其反應(yīng)路線如下：

上述兩種方法盡管也實(shí)現(xiàn)了工藝的簡(jiǎn)化，即不進(jìn)行羥基保護(hù)，直接將4位羥基取代成硫化物，但在取代成硫化物的步驟中收率低，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供一種培南類藥物硫醇支鏈的合成方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種培南類藥物硫醇支鏈的合成方法，包括以下步驟：

1)式IV所示中間體(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷與氟化劑反應(yīng)，制備式V所示硫醇中間體，同時(shí)實(shí)現(xiàn)手性轉(zhuǎn)化：

2)式V所示硫醇中間體經(jīng)胺基保護(hù)、羧基酰胺化得到式VII所示培南類藥物硫醇支鏈：

上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)所述式IV中間體是通過如下方法制備得到的：以反式-4-羥基-L-脯胺酸(式II)和3,3’-二氟二苯二硫醚(式III)為起始原料，在還原劑作用下斷開式III化合物中的雙硫鍵，經(jīng)一步反應(yīng)制得中間體(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷(式IV)。如下反應(yīng)式所示：

上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20℃至80℃，優(yōu)選為40℃至70℃；反應(yīng)時(shí)間為15-30小時(shí)，優(yōu)選為20-25小時(shí)；反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃、乙酸乙酯、苯等，優(yōu)選為四氫呋喃；式III化合物與原料反式-4-羥基-L-脯胺酸(式II)進(jìn)行反應(yīng)的摩爾比為1.0～2.0∶1，優(yōu)選為1.1～1.2∶1；所用還原劑可以是三烷基膦，例如三丙基膦、三丁基膦等，或者是三芳基膦，例如三苯基膦，最優(yōu)選為三丁基膦；還原劑與原料反式-4-羥基-L-脯胺酸(式II)進(jìn)行反應(yīng)的摩爾比為1.0～2.0∶1，優(yōu)選為1.1～1.3∶1。

上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)的反應(yīng)溫度為0℃至100℃；優(yōu)選為0℃至70℃。

上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)的反應(yīng)時(shí)間為10-40小時(shí)；優(yōu)選為25-35小時(shí)。

上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)所用反應(yīng)溶劑可以是乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯等；優(yōu)選為1,2-二氯乙烷。

上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)所用氟化劑可以是二乙胺基三氟化硫、雙(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫等；優(yōu)選為二乙胺基三氟化硫。

上述培南類藥物硫醇支鏈的合成方法中，步驟1)所用氟化劑與中間體IV的摩爾比為1.0～4.0∶1；優(yōu)選為1.5～2.5∶1。