[發(fā)明專利]一種硫酸羥氯喹的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410428382.8
• 申請日: 2014-08-28
• 公開（公告）號: CN104230803B
• 公開（公告）日: 2017-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐明;龔大勇;楊忠鑫;劉英超;楊繼斌;蔡中文;查正華;王亞川
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶康樂制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及治療盤狀紅斑狼瘡及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的硫酸羥氯喹。

背景技術(shù)

硫酸羥氯喹（Hydroxychloroquine?Sulfate）化學(xué)名為2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸鹽，CAS號為747-36-4，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

硫酸羥氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美國首次上市，后在法國、丹麥、日本、德國、芬蘭等多個(gè)國家和地區(qū)上市。美國FDA于1998年5月29日批準(zhǔn)硫硫酸羥氯喹片用于治療紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

US2546658公開了一種硫酸羥氯喹的合成方法，該方法的反應(yīng)過程如下：

該專利報(bào)到于1951年，使用了大量的苯酚作為反應(yīng)催化劑，苯酚有毒且具腐蝕性，它的濃溶液對皮膚有強(qiáng)烈的腐蝕性，后處理廢水對于三廢處理造成很大壓力，而含酚廢水是工業(yè)廢水中危害很大、處理相當(dāng)困難的一種，是我國目前重點(diǎn)控制的廢水之一，環(huán)境污染特別大。苯酚熔點(diǎn)42℃，常溫下為固體，必須加熱成液體才能投料，此過程操作非常繁瑣，不適宜于工業(yè)化，且收率也很低。

CA2561987公開了一種制備硫酸羥氯喹的方法，該方法包括依次加入4,7-二氯喹啉、羥氯喹側(cè)鏈、異丙醇后攪拌加熱，在120℃~130℃攪拌20~24小時(shí)，然后加水和甲基異丁酮，調(diào)pH=10~11，分液，加入醋酐在室溫下攪拌過夜，再依次加入LiOH-H2O、水以及甲醇，再次室溫下攪拌過夜，然后水洗一次，有機(jī)層加入甲醇和硫酸，于35℃~45℃攪拌3~4小時(shí)，之后冷卻至20℃~25℃，過濾得到羥氯喹硫酸鹽的粗產(chǎn)品，收率80％；然后依次加入上面所得的粗產(chǎn)品、水及甲基異丁基酮，攪拌溶清，冷卻至0℃~5℃，加入氫氧化鈉溶液調(diào)至pH?=10.5~11.0，室溫下攪拌0.5~1小時(shí)，分液，有機(jī)層加入5％氯化鈉溶液洗滌后加入活性炭，室溫下攪拌，過濾，蒸干濾液，得羥氯喹。然后在無水醇類溶劑中與濃硫酸成鹽得到硫酸羥氯喹成品。該方法中羥氯喹及其硫酸鹽的純化過程非常繁雜，整個(gè)路線反應(yīng)時(shí)間特別長，而且產(chǎn)生大量的廢水，后處理中為了去除掉雜質(zhì)進(jìn)行了復(fù)雜的后處理過程，最終將單雜質(zhì)控制在0.1％以下，存在操作繁瑣，成本高，時(shí)間長，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。其中成鹽過程是在無水醇類溶劑中直接加入濃硫酸，此過程會存在產(chǎn)生硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等毒性物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

W02010027150也公開了一種硫酸羥氯喹合成方法，其反應(yīng)路線如下：

該方法包括依次加入4,7-二氯喹啉、羥氯喹側(cè)鏈，通入氮?dú)饣驓鍤饧訅褐?~20bar壓力后于100℃~120℃反應(yīng)4~6小時(shí)。反應(yīng)完全后，先加入稀鹽酸和氯仿酸化后將產(chǎn)品溶解在水相，分液，收集水相后加入氫氧化鈉堿化，使用氯仿萃取，將氯仿層濃縮后使用二氯乙烷重結(jié)晶得到羥氯喹產(chǎn)品。然后羥氯喹在無水乙醇作為溶劑條件下加入濃硫酸得到硫酸羥氯喹。該法在高壓下進(jìn)行反應(yīng)，存在一定安全隱患，而且先酸化后堿化損失很大，其中還要用到氯仿和二氯乙烷等毒性大的溶劑，在硫酸羥氯喹成品中很難除去。根據(jù)ICH（人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）關(guān)于《殘留溶劑的指導(dǎo)原則》的要求，二氯乙烷為第一類溶劑，應(yīng)該嚴(yán)格禁止使用；氯仿為第二類溶劑，應(yīng)該控制使用，而且限度為60ppm，在成品中很難徹底除去這兩類溶劑。

CN?103724261?A公布了一種硫酸羥氯喹的工業(yè)化方法：通過惰性氣體保護(hù)下直接加入4,7-二氯喹啉、羥氯喹側(cè)鏈后升溫反應(yīng)，控制反應(yīng)過程中逐漸升溫到120℃～130℃反應(yīng)13～24小時(shí)，然后酸化、過量液堿堿化后分層，加入有機(jī)溶劑結(jié)晶得到羥氯喹。本方法直接將兩個(gè)原料升溫反應(yīng)，存在反應(yīng)過猛，產(chǎn)生大量的雜質(zhì)，經(jīng)過后處理先酸化、后大量的液堿堿化，然后加入有機(jī)溶劑，這樣有機(jī)層中夾雜大量的堿液和無機(jī)鹽，冷卻后析晶出來的羥氯喹粗品含有大量的無機(jī)鹽和雜質(zhì)，使得羥氯喹粗品HPLC純度才96%，這樣直接經(jīng)過一次成鹽得到的硫酸羥氯喹質(zhì)量往往不合格。

在以上公開的硫酸羥氯喹的制備方法中，均有某些不足因素，不宜實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；并且大部分工藝用到氯仿、二氯乙烷等有毒溶劑來獲得藥用硫酸羥氯喹，這會導(dǎo)致產(chǎn)品含有氯仿、二氯乙烷等鹵代烴基因毒性雜質(zhì)，達(dá)不到ICH關(guān)于《殘留溶劑的指導(dǎo)原則》的要求。在羥氯喹成硫酸鹽時(shí)，大部分工藝都是在無水醇類條件下用到濃硫酸，這可能會存在產(chǎn)生硫酸二甲酯、硫酸二乙酯的風(fēng)險(xiǎn)。故要求尋找一種操作簡單、高效、安全環(huán)保、收率和質(zhì)量高、生產(chǎn)成本低的工業(yè)化制備方法是非常有必要的。本發(fā)明為此而完成。

發(fā)明內(nèi)容