[發明專利]AHU-377結晶型游離酸及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201410426985.4
• 申請日: 2014-08-27
• 公開（公告）號: CN105622452A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 李響;張磊
• 申請（專利權）人: 上海翰森生物醫藥科技有限公司;江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/24;A61K31/22;A61P9/10;A61P13/12;A61P3/10;A61P9/12;A61P17/00;A61P27/02;A61P25/06;A61P9/00;A61P25/28;A61P27/06
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種NEP抑制劑AHU-377結 晶型游離酸及其制備方法和應用。

背景技術

中性內肽酶(EC3.4.24.11；腦啡肽酶；必肽酶；NEP)是一種可 以在芳族氨基酸的氨基末端上裂解各種肽底物的包含鋅的金屬蛋白 酶。這種酶的底物非限制性地包括心鈉素(ANF，也被稱為ANP)、腦 鈉肽(BNP)、met和leu腦啡肽、緩激肽、神經激肽A和P物質。

ANF是一族血管舒張、利尿和抗高血壓的肽類，一種形式—— ANF99-126是在心臟擴張情況中由心臟釋放的循環肽激素。ANF的功 能是維持鹽和水的體內平衡以及調節血壓。ANF在循環中被至少兩個 過程迅速滅活：受體-介導的清除和在NEP進行的酶滅活。NEP抑制劑 增強了實驗動物進行藥理學ANF注射后的低血壓、利尿、促尿鈉排泄 和血漿ANF響應。通過兩種特定的NEP抑制劑進行的ANF的增強， 1988年，美國專利US4749688中一般性地公開了可以用NEP來增強 ANF。同年，美國專利US4740499中公開了噻奧芬(thiorphan)和凱拉 托芬也可以用于增強心房肽的應用。此外，NEP抑制劑可降低血壓和 發揮ANF-樣作用如在一些形式的實驗性高血壓中的利尿和增加環鳥 苷3’，5’-單磷酸(cGMP)排泄的作用。因為ANF的抗體將抵消血壓的 降低，所以NEP抑制劑的抗高血壓作用是通過ANF介導的。長期和不 進行控制的高血壓血管疾病最終將導致靶器官如心和腎的各種病理學 改變。持續的高血壓也能導致中風的發生率增加。因此，強烈需要對 抗高血壓治療的功效進行評估，即對除了血壓降低以外的其它心血管 終點事件進行檢查以進一步發現聯合治療的益處。

1993年，GaryKsander等在美國專利US5217996中公開了一類 聯芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，該類化合物被發現具有明顯的NEP 抑制活性，其中最具代表性的一個化合物為N-(3-羧基-1-氧代丙基)- (4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯(又稱AHU-377)。

在實際生產制備過程中AHU-377通常以油狀物出現，不利于保存 及后續藥物開發。AHU-377粗品經叔丁醇酯化、氫氧化鈉堿水解后得 到的AHU-377鈉鹽經二氯甲烷/正己烷重結晶后聚集狀態不明，而且經 發明人深入研究發現AHU-377鈉鹽吸濕性相當大，物質不穩定且不利 于儲存，因此，AHU-377作為藥物活性成分，其產品質量、物質穩定 性、儲存或稱量等均存在很大問題，其鈉鹽也沒有解決上述問題，雖 然美國專利US5217996也公開了AHU-377還可以制備成各種鹽型化合 物，例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽、胺鹽、烷基胺鹽、羥烷基胺鹽等， 但是，主要還是從AHU-377含有一個羧基的化學結構上推斷得出，并 未實際得到各種除鈉鹽之外的其它鹽型化合物，不能解決AHU-377產 品質量差、物質不穩定、難以儲存及稱量等問題。

因此，鑒于現有技術存在的問題，有必要對AHU-377開發出一種 穩定的游離酸聚集狀態，以符合藥物開發的需要。

發明內容

為了解決現有技術存在的問題，改善AHU-377理化性質，例如改 善的結晶性，增加溶解性，減少吸濕性，增強工藝可操作性，提高化 學穩定性等。發明人通過深入研究，在現有技術的基礎上開發出了一 種AHU-377結晶型游離酸，大大改善了AHU-377的理化性質，例如產 品質量、溶解性、吸濕性、化學穩定性等。

本發明第一方面提供一種AHU-377結晶型游離酸(指定為晶型 I)，其X線粉末衍射圖包括位于23.70±0.2°,15.84±0.2°,20.84±0.2° 和8.56±0.2°,的衍射角(2θ)處的峰。

作為進一步優選的方案，優選其X射線粉末衍射圖還包括位于 17.06±0.2°,25.98±0.2°,18.01±0.2°,9.42±0.2°和26.91±0.2°的衍射角 (2θ)處的峰。

作為更進一步優選的方案，優選其X射線粉末衍射圖進一步還包 括位于34.70±0.2°,21.83±0.2°,25.69±0.2°,25.33±0.2°,11.67±0.2°和 26.24±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。