[發明專利]AHU-377結晶型游離酸及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201410426985.4
• 申請日: 2014-08-27
• 公開（公告）號: CN105622452A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 李響;張磊
• 申請（專利權）人: 上海翰森生物醫藥科技有限公司;江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/24;A61K31/22;A61P9/10;A61P13/12;A61P3/10;A61P9/12;A61P17/00;A61P27/02;A61P25/06;A61P9/00;A61P25/28;A61P27/06
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.一種AHU-377結晶型游離酸，其X射線粉末衍射圖包括位于 23.70±0.2°,15.84±0.2°,20.84±0.2°和8.56±0.2°,的衍射角(2θ)處的 峰；優選其X射線粉末衍射圖還包括位于17.06±0.2°,25.98±0.2°, 18.01±0.2°,9.42±0.2°和26.91±0.2°的衍射角(2θ)處的峰；更優選 其X射線粉末衍射圖進一步還包括位于34.70±0.2°,21.83±0.2°, 25.69±0.2°,25.33±0.2°,11.67±0.2°和26.24±0.2°的衍射角(2θ)處的 峰；最優選其X射線粉末衍射圖與圖1中顯示的衍射角(2θ)處的峰基 本上相同。

2.制備如權利要求1所述的AHU-377結晶型游離酸的方法，其特 征在于，包括如下步驟，

1)將AHU-377游離酸溶解在合適的有機溶劑中；

2)降低溶液體系溫度，和/或加入晶種，和/或加入適量反溶劑至 溶液出現渾濁，析晶；

3)固液分離得到AHU-377結晶型游離酸。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟，

1)將AHU-377游離酸在常溫或加熱狀態下溶解在合適的有機溶 劑中；

2)降低步驟1)中溶液體系的溫度，和/或加入晶種，析晶；

3)固液分離得到AHU-377結晶型游離酸。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟，

1)將AHU-377游離酸溶解在合適的有機溶劑中；

2)將步驟1)中的溶液滴與反溶劑相混合；

3)固液分離得到AHU-377結晶型游離酸；

優選的，步驟2)中與反溶劑相混合之前在反溶劑中預先加入 AHU-377結晶型游離酸晶種。

5.根據權利要求2-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟 1)所述合適的有機溶劑為選自鹵醚類、環醚類、酯類、鹵代烷烴、 苯類有機溶劑或其混合物；優選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲 烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲 苯或其組合物，更優選自乙酸異丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、異 丙醚或其組合物。

6.根據權利要求2或權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步 驟2)所述反溶劑選自正庚烷、正己烷、異辛烷、戊烷、環己烷、環 戊烷、乙醚或其組合物；優選自正庚烷、正己烷、環己烷、乙醚或其 組合物。

7.根據權利要求2-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟 2)中所述加入晶種是指在AHU-377游離酸溶液中加入同系結晶體， 加入晶種量為AHU-377游離酸質量比的0.1-20.0％，優選自質量比的 0.5-5.0％。

8.根據權利要求2-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步 驟3)所得到的AHU-377結晶型游離酸其X射線粉末衍射圖包括位于 23.70±0.2°,15.84±0.2°,20.84±0.2°和8.56±0.2°,的衍射角(2θ)處的 峰。

9.一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包含治療有效劑 量的如權利要求1所述的AHU-377結晶型游離酸以及藥學上可接受 的載體或賦形劑。

10.根據權利要求1所述的AHU-377結晶型游離酸、或權利要求 9所述的藥物組合物在制備治療或預防與中性內肽酶有關的疾病、心 血管、抗高血壓的藥物中的用途；所述抗高血壓的藥物優選自抗惡性 高血壓、原發性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、單純收 縮期高血壓或其它繼發性高血壓藥物；以及制備治療或預防急慢性心 衰或有害的血管重構藥物中的用途，優選的，所述急慢性心衰選自充 血性心衰、左心室機能障礙、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上 性和室性心律不齊、心房纖維顫動、心房撲動。

11.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組 合物還包含血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。