[發明專利]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制備方法

有效

• 申請號: 201410425837.0
• 申請日: 2014-08-27
• 公開（公告）號: CN104151297A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 莊妍
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈即托匹司他的制備方法，屬于醫藥化工領域。

背景技術

痛風癥是一種因嘌呤代謝紊亂導致尿酸生成異常的常見病，已被聯合國列為21世紀20大頑癥之一，是僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》指出，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)的流行總體呈現逐年升高的趨勢，男性高于女性，且有一定的地區差異，南方和沿海經濟發達地區較同期國內其他地區患病率高，更重要的是，HUA的患病人群呈現越來越年輕化的趨勢。據統計，20世紀80年代歐美國家HUA患病率為2％～18％。1998年上海HUA患病率為10.1％；2003年南京HUA患病率為13.3％；2004年廣州HUA患病率高達21.8％；2009年山東HUA患病率為16.7％，比同地區2004年明顯增加，而且隨著年齡增長而增高。

在HUA高流行的同時，大量的研究證據凸顯了HUA的危害。HUA與代謝綜合征(metabolic?syndrome，MS)、2型糖尿病(type?2?diabetes?mellitus，T2DM)、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風等密切相關，是這些疾病發生發展的獨立危險因素。

目前針對高尿酸血癥及高尿酸血癥引起的痛風，分別按照預感痛風發作的時期(預感期)、痛風發作期和痛風緩解期進行相應的生活環境調整和各種藥物治療。也就是說，預感期時就調整日常生活環境并輔以秋水仙堿進行預防，發作期時就以甾類和非甾類抗炎藥等藥物治療為為中心進行治療，發作緩解后就指導患者改良生活習慣、當改良不完全時在明確是尿酸排泄低下型還是尿酸產生亢進型后，給與丙磺舒、苯溴香豆酮這樣的具有尿酸排泄作用、苯磺唑酮這樣的具有抑制尿酸再吸收作用、檸檬酸鹽這樣的改善酸性尿作用、黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇等具有抑制尿酸產生作用的諸如此類的藥物進行治療。如果在發病前2-3小時就服用好秋水仙堿，那么它就可以抑制嗜中性粒細胞等的趨藥性和吞噬作用，從而可以預防90％的發病。但這種藥物有多種副作用、使用時要控制在最低限度、判斷好發病期進行服用也很困難。

托匹司他，英文名為Topiroxostat，商品名為TOPILORIC，化學名為：4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑制劑。2013年6月28日，托匹司他片獲得日本厚生勞動省批準上市，用于治療痛風、高尿酸血癥，托匹司他式(1)化合物的結構如下：

該化合物已經公開報道的合成路線主要有以下幾種：

1.中國專利ZL02819276.1、EP1471065B1最早報道的合成路線：

該路線先將異煙酸氮氧化物與1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉在氬氣保護下反應1小時，再加入甲醇反應，柱層析純化得到異煙酸甲酯氮氧化物，再與三甲基氰基硅反應，柱層析得到式氰基化產物，與水合肼反應得到異煙肼類化合物，再與4-氰基吡啶反應合成目標產物(I)。該路線反應時間長，產物不好純化，而且用到昂貴、劇毒物質三甲基硅氰，操作危險性高，而且不環保。

2.文獻(Tetrahedron?Letters；vol.49；nb.28；(2008)；p.4369-4371)報道的合成路線：

該路線操作步驟較多，尤其是先執行保護步驟，后經過去保護步驟，而且也用到劇毒、昂貴的三甲基硅氰，操作危險性高，且成本較高。

3.文獻(Tetrahedron?Letters；vol.49；nb.28；(2008)；p.4369-4371)報道的另一合成路線：

該路線步驟簡單，雖然用到的氰化劑氰化鋅較便宜，但用量較大，且氰化步驟的收率僅有66％，對環境污染嚴重。

4.CN103724329報道的合成路線：

該路線中，氨甲酰話的收率不到40％，且用到大量的濃硫酸和雙氧水，進一步脫水成氰基的步驟，酸性脫水劑的用量較大，對儀器設備的腐蝕性較強，該方法也不是最佳方案。

發明內容

為了解決現有技術存在的上述技術問題，本發明提供了一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制備方法。

本發明采用如下技術方案：

本發明的制備方法包括如下步驟：