[發明專利]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制備方法

有效

• 申請號: 201410425837.0
• 申請日: 2014-08-27
• 公開（公告）號: CN104151297A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 莊妍
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

1.式1所示化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：以式(5)化合物甲基異煙酸-N-氧化物為起始原料，在銅催化劑(CuX)與金屬氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成式(4)化合物2-氰基異煙酸甲酯，2-氰基異煙酸甲酯經肼解得到式(3)化合物2-氰基異煙肼，最后與式(2)化合物4-氰基吡啶縮合得到式(1)化合物，即托匹司他，反應式如下：

其中，X為I或Br。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟一：以式(5)化合物甲基異煙酸-N-氧化物為起始原料，在銅催化劑(CuX)與金屬氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，以乙腈為溶劑，生成式(4)化合物2-氰基異煙酸甲酯，所述的銅催化劑為溴化亞銅或碘化亞銅中的一種或兩種；所述的金屬氰化物為氰化鈉、氰化鉀、氰化鋅、氰化銅中的一種或多種；

步驟二：式(4)化合物2-氰基異煙酸甲酯經水合肼肼解得到式(3)化合物2-氰基異煙肼；

步驟三：式(3)化合物2-氰基異煙肼與式(2)化合物4-氰基吡啶在甲醇溶劑中，甲醇鈉催化下縮合得到式(1)化合物，即托匹司他。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟一的反應時間為3-12小時，反應溫度為50-120℃，所用的式(5)化合物∶二甲氨基甲酰氯∶金屬氰化物∶銅催化劑的摩爾比為：1∶1.0～1.5∶1.0～2.0∶0.01～0.2。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟一的反應時間為5-9小時，反應溫度為80-90℃，所用的式(5)化合物∶二甲氨基甲酰氯∶金屬氰化物∶銅催化劑的摩爾比為：1∶1.0～1.1∶1.0～1.5∶0.05～0.15。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于：式(5)化合物∶二甲氨基甲酰氯∶氰化鋅∶銅催化劑的摩爾比為：1∶1.1∶1.2∶0.1。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟一所述的銅催化劑為碘化亞銅。

7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟一所述的金屬氰化物為氰化鋅。