[發明專利]雙重敏感嵌段共聚物及其自組裝膠束及其應用

有效

• 申請號: 201410425382.2
• 申請日: 2014-08-26
• 公開（公告）號: CN104262637B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 沈玉梅;龔兵;劉炳亞;楊晴來;何昌玉;朱正綱;邵志峰
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G63/91;C08G65/48;C07C319/20;C07C323/52;A61K47/34;A61K9/107;A61P35/00;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/015;A61K31/4745
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司31236
• 代理人: 郭國中

技術領域

本發明涉及化工技術領域的共聚物及其制備方法，尤其涉及一種雙重敏感嵌段共聚物及其膠束及其制備方法。

背景技術

抗癌藥物的靶向治療是指將外源的藥物導入至靶細胞，在病灶部位可控的釋放出藥物抑制殺滅癌細胞，以達到治療的目的。藥物靶向輸送體系以研究制備合適的藥物載體負載藥物為目標，使藥物能夠跨越體內環境中各種屏障，將其輸遞至靶細胞，實現該藥物的高效表達，是藥物靶向治療研究的重要內容。理想的藥物靶向輸送體系應具備以下條件：載體有能力負載藥物并能在體內運輸過程中保持穩定；可以控制釋放藥物實現藥物的高效表達；載體易合成制備，可實現較大規模生產。目前，聚合物自組裝納米體系是藥物輸送系統的重要研究方向，主要包括脂質體、嵌段共聚物膠束以及樹狀大分子等。

還原敏感性嵌段共聚物作為藥物載體具有良好的應用前景，因為癌細胞內環境的谷胱甘肽(GSH)濃度(2-10mM)遠遠超過細胞外或正常細胞環境的濃度(2-20μM)，設計對谷胱甘肽還原作用敏感的含二硫鍵輸送載體，使其在體外及體液環境中都可以穩定地負載和輸送藥物，待進入靶向細胞后在還原劑GSH作用下有效釋放治療藥物。近來研究表明，癌細胞內環境產生的活性氧自由基(H₂O₂，HO^-)濃度也高于正常細胞，基于癌細胞內活性氧自由基濃度高的特點，同理可設計對活性氧自由基氧化作用敏感的輸送載體以達到藥物靶向輸送的目的。

基于癌細胞內環境的谷胱甘肽(GSH)，活性氧自由基(H₂O₂，HO^-)的特點，科研工作者設計出了具有氧化還原雙重敏感性的嵌段共聚物作為抗癌藥物的靶向輸送體系?？s硫酮鍵對活性氧自由基具有敏感性可以用來設計合成嵌段共聚物應用于藥物靶向輸送體系。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術存在的不足，采用有機合成的方法向聚合物分子中引入二硫鍵(谷胱甘肽還原敏感性)和縮硫酮鍵(活性氧自由基氧化敏感性)，設計合成了一類新型的具有氧化還原雙重敏感性嵌段共聚物及其膠束及其制備方法。

本發明的通過下列技術方案實現：

根據本發明的第一個方面，提供了一種雙重敏感嵌段共聚物，其中，所述雙重敏感嵌段共聚物M的結構式為：

其中，6<n<228，1<m<138，所述雙重敏感嵌段共聚物的數均分子量為5000～20000。

根據本發明的第二個方面，提供了一種雙重敏感嵌段共聚物的制備方法，其中，包括步驟：分別制備親水化合物和疏水化合物；取所述親水化合物、疏水化合物在鹵代烴溶劑中混合進行氧化反應，即得所述雙重敏感嵌段共聚物M。

優選地，所述親水化合物、疏水化合物在鹵代烴溶劑中混合的步驟具體為：分別取所述親水化合物和所述疏水化合物的二氯甲烷和/或三氯甲烷溶液，混合均勻進行氧化反應，旋除二氯甲烷和/或三氯甲烷，殘留物用含碘的二氯甲烷溶液溶解、常溫反應，其中，所述親水化合物、所述疏水化合物、所述碘的摩爾比為1：1～1.5：12～24。

根據本發明的第三個方面，提供了一種親水化合物D，其中，所述親水化合物D的結構式為：

其中，6<n<228。

根據本發明的第四個方面，提供了一種親水化合物D的制備方法，其中，步驟為：在堿性條件下，將化合物A5與化合物C進行酰胺化反應生成所述親水化合物D，其中，所述化合物C中，6<n<228。

優選地，具體為：以二氯甲烷和/或三氯甲烷為溶劑，在NMM、HATU作用下所述化合物C與所述化合物A5進行酰胺化反應，其中，所述化合物C、所述NMM、所述HATU、所述化合物A5的摩爾比為1：1.4～2.0：1.5～3：1.3～2。

根據本發明的第五個方面，提供了一種化合物A5，其中，所述化合物A5的結構式為：

根據本發明的第六個方面，提供了一種化合物A5的制備方法，其中，包括如下步驟：

(a)將巰基乙胺與三氟乙酸乙酯在三乙胺的催化下反應生成化合物A1

(b)將所述化合物A1與2-甲氧基丙烯發生反應生成化合物A2

(c)將所述化合物A2在氫氧化鈉條件下進行水解反應得到化合物A3

(d)將所述化合物A3與化合物A4在縮合劑作用下發生縮合反應生成所述化合物A5。