[發(fā)明專利]一種阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410424921.0
• 申請日: 2014-08-26
• 公開（公告）號: CN104230779A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊依軍
• 申請（專利權(quán)）人: 諾唯德(天津)制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;A61K31/40;A61P3/06
• 代理公司: 天津盛理知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12209
• 代理人: 趙瑤瑤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種阿托伐他汀鈣溶劑化物穩(wěn)定結(jié)晶及其制備方法。

背景技術(shù)

進入20世紀下半葉，在世界經(jīng)濟快速發(fā)展下，心血管疾病已是致人類死亡的首位疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：全球每年有1750萬人死于心腦血管疾病，客觀上帶動了心血管藥品市場快速增長。在我國隨著人們生活水平的提高和生活習慣的改變，高脂血癥的發(fā)病率逐年增加，病人的年齡趨向年輕化。據(jù)統(tǒng)計，正常人群發(fā)病率為20％～40％，我國約有高脂血癥病人8000萬人，而且每天仍以萬人的速度遞增，而高脂血癥是動脈粥樣硬化發(fā)病的主要因素，可引起嚴重的心腦血管疾病，影響人們的身體健康和生活質(zhì)量。

血脂主要包括膽固醇(或稱總膽固醇TC)和甘油三酯，在血循環(huán)中以非游離狀態(tài)存在，與蛋白結(jié)合成脂蛋白這樣的大分子運輸。主要的脂蛋白分類——乳糜微粒，極低密度(前-β)脂蛋白(VLDL)，低密度(β-)脂蛋白(LDL)，和高密度(α-)脂蛋白(HDL)——這些蛋白是緊密相聯(lián)的，而分類常就物理化學特性而言(例如電泳移動率及超速離心分離后的密度)。血中主要的脂蛋白轉(zhuǎn)運為甘油三酯，乳糜微粒是最大的脂蛋白攜帶者，外源性的甘油三酯經(jīng)過胸導管到靜脈系統(tǒng)，在脂肪的毛細血管和肌肉組織中，90％的乳糜甘油三酯通過一組特定的酯酶被轉(zhuǎn)運，乳糜微粒被水解成脂肪酸和甘油進入到脂肪細胞和肌肉細胞中被利用或儲存，這種脂酶快速地使VLDL中的內(nèi)源性甘油三酯降解，引起中密度脂蛋白(IDL)喪失甘油三酯和脫輔基蛋白，2～6小時內(nèi)IDL通過分離更多的甘油三酯而進一步降解成為LDL，通常LDL在血漿中的半衰期為2～3天，VLDL為血漿LDL的主要來源。在LDL的體內(nèi)代謝中肝臟清除約占70％，有活性的受體位點清除循環(huán)中的大多數(shù)LDL，這些位點在肝細胞和特定的與載脂蛋白B(ApoB)結(jié)合的細胞表面和LDL關(guān)聯(lián)的配體，LDL則和LDL受體結(jié)合量很少但重要的一部分LDL被循環(huán)中的非-LDL受體經(jīng)旁路所清除，包括被巨噬細胞上的受體所攝入，清除，巨噬細胞可移動到動脈壁上成為動脈硬化斑上的泡沫細胞。

高脂血癥是由于VLDL產(chǎn)生過多或清除障礙以及VLDL轉(zhuǎn)變成LDL過多所致。肥胖、糖尿病、酒精過量、腎病綜合癥或基因缺陷可引起肝臟VLDL產(chǎn)生過多，LDL和TC增高亦常與血高甘油三酯相關(guān)聯(lián)。LDL的清除障礙和ApoB的結(jié)構(gòu)缺陷有關(guān)。另外，基因或飲食因素也可能導致清除障礙，這主要是由于LDL受體數(shù)量減少或功能異常(活力降低)。LDL受體蛋白結(jié)構(gòu)的分子缺陷是LDL受體功能異常常見的遺傳學原因——基因缺陷的常見機制會在以下描述。此外當食物中的膽固醇(乳糜微粒的殘余部分)到達肝臟時，引起細胞內(nèi)的膽固醇(或肝細胞的膽固醇代謝產(chǎn)物)升高抑制了LDL-受體合成，亦抑制了LDL基因的轉(zhuǎn)錄，受體數(shù)量的下降引起血漿LDL和TC水平增高。飽和脂肪酸亦使血漿LDL和TC水平增高，作用機制為它使LDL受體功能下降。高脂血癥由于VLDL產(chǎn)生過多或分解代謝減少以及VLDL轉(zhuǎn)變成LDL而導致LDL過多所致。肥胖、糖尿病、酒精過量、腎病綜合征或基因缺陷可引起肝臟VLDL產(chǎn)生過多。LDL的清除障礙亦可導致LDL過多，這和載脂蛋白B(ApoB)的結(jié)構(gòu)缺陷有關(guān)。另外，LDL清除障礙亦可能由于LDL受體數(shù)量減少或功能異常(活力降低)，這可能為基因或飲食因素所致。

阿托伐他汀鈣(7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣；[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羥基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽)是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，它通過競爭性抑制組織細胞內(nèi)膽固醇的合成代謝，反饋調(diào)解低密度脂蛋白LDL受體的活性，進而促進血漿中的LDL的清除降低LDL在血漿中的水平。該藥物對原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥(IIa和IIb)患者，能夠有效降低其總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)和甘油三脂(TG)的水平，同時不影響高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的合成與代謝。