[發(fā)明專利]一種淫羊藿總黃酮口服腸溶制劑及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410419546.0
• 申請日: 2014-08-22
• 公開（公告）號: CN104127466B
• 公開（公告）日: 2018-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳彥;高霞;王瑩
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇省中醫(yī)藥研究院
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/20;A61K9/48;A61K36/296;A61K47/42;A61P19/10
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 徐蓓

本發(fā)明涉及一種淫羊藿總黃酮口服腸溶制劑及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。它是以淫羊藿總黃酮、水解酶、生物粘附制劑及其它藥劑學(xué)中常用的輔料制備成的可供口服的腸溶膠囊、腸溶丸劑或腸溶片劑等。按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案開發(fā)的淫羊藿總黃酮仿生酶解口服給藥系統(tǒng)在體內(nèi)腸道環(huán)境下（37℃，pH 5.2~7.4），淫羊藿總黃酮可在腸道排空時間之前被完全酶解成更利于吸收的次級苷及苷元形式，并通過加入生物黏附劑延長該給藥系統(tǒng)在腸道吸收位點(diǎn)的滯留時間，從而實(shí)現(xiàn)藥物的“實(shí)時酶解，實(shí)時吸收”，進(jìn)一步保證淫羊藿黃酮苷能充分酶解并提高生物利用度，為骨質(zhì)疏松等癥提供更有效、更穩(wěn)定的治療手段。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種淫羊藿總黃酮口服腸溶制劑，該制劑是將淫羊藿總黃酮、水解酶、生物粘附劑及藥劑學(xué)中常用的輔料制備成腸溶膠囊、腸溶丸劑或腸溶片劑等，本發(fā)明還涉及該口服腸溶制劑的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

淫羊藿作為傳統(tǒng)的補(bǔ)腎中藥，在民間沿用已有千年歷史，具有補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的作用，臨床常用于治療陽痿遺精，筋骨萎軟，風(fēng)濕痹痛等癥。

淫羊藿含有多種黃酮類成分，其中8-異戊烯基取代黃酮苷是其主要代表性活性黃酮，主要有淫羊藿苷、朝藿定A、朝藿定B，朝藿定C和寶藿苷I等（結(jié)構(gòu)見圖1）。現(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿異戊烯基取代黃酮苷具有很好的生物活性，除具有抗氧化、抗抑郁、抗腫瘤等作用外，還具有很好的抗骨質(zhì)疏松活性。其作為一種有效的植物雌激素，可以選擇性地和植物雌激素受體結(jié)合，治療婦女更年期因雌激素缺乏引起骨丟失而導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松；另外還能夠增強(qiáng)成骨細(xì)胞的分化增殖、促進(jìn)骨基質(zhì)鈣化、抑制破骨細(xì)胞分化，從而抗骨質(zhì)疏松，且次級苷和淫羊藿苷元的作用較強(qiáng)。

本課題組研究及已有文獻(xiàn)表明，淫羊藿黃酮苷腸道滲透性低，吸收較差，水解是淫羊藿黃酮苷生物轉(zhuǎn)化的起始步驟，去糖基化使得糖苷易于在腸道擴(kuò)散和吸收。口服淫羊藿黃酮苷，主要以腸道代謝產(chǎn)物（次級苷或苷元）的形式被吸收而發(fā)揮療效。但人體腸道內(nèi)存在的水解酶（腸道粘膜酶和腸道菌酶）會因病理、人種、年齡、飲食、藥物的影響而不同；且本課題組前期研究證實(shí)骨質(zhì)疏松病理狀態(tài)下，存在腸道酶與腸道菌缺失的現(xiàn)象，因此難以保證口服淫羊藿黃酮苷后能在腸道穩(wěn)定快速地被水解吸收。因此，目前相關(guān)淫羊藿黃酮抗骨質(zhì)疏松的制劑與專利如：如中國專利CN200610094777.4公開的一種仙茅總苷和淫羊藿總黃酮藥物組合物及制備方法和用途，是直接將淫羊藿總黃酮、仙茅總苷和藥學(xué)上的輔料組合制成固體或液體制劑，并不能很好地提高淫羊藿黃酮的生物利用度。雖然如中國專利CN03129242.9公開了一種含淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的藥物組合物及其用途，但由于淫羊藿素、去甲基淫羊藿素溶解度很低，仍然存在腸道難于溶解吸收等問題，此外為了提高淫羊藿黃酮苷的生物利用度，提高藥效，人們嘗試了多種藥劑學(xué)方法，如制備自乳化軟膠囊，速釋滴丸、磷脂復(fù)合物、微孔滲透泵控釋片以及PVP載藥納米纖維膜等給藥系統(tǒng)，并通過體外溶出度測定和動物模型證實(shí)了這些方法雖能不同程度的提高淫羊藿總黃酮的生物利用度，但這些方法大多是通過增加淫羊藿黃酮原型藥物的分散度而促進(jìn)藥物在體內(nèi)的溶出過程，在制劑的過程中并沒有考慮藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化和吸收的具體過程，更沒有考察在體內(nèi)相關(guān)酶活力下降以及微生物菌群失調(diào)等特殊的生理病理狀態(tài)下藥物代謝及吸收情況的變化，因而在實(shí)際的臨床應(yīng)用中往往不能達(dá)到預(yù)期的效果。

鑒于上述問題，本發(fā)明提出：向制劑中加入外源性水解酶，采用人工干預(yù)的方法幫助患者體內(nèi)對淫羊藿總黃酮進(jìn)行高效地酶解，在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)淫羊藿黃酮的實(shí)時酶解，實(shí)時吸收；其次，通過加入生物粘附劑，延長制劑在腸道位點(diǎn)的滯留時間，使得酶解產(chǎn)物次級苷和苷元在腸道排空時間之前完成高效地吸收。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種淫羊藿總黃酮口服腸溶制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)淫羊藿總黃酮在腸道內(nèi)實(shí)時酶解、實(shí)時吸收，且延長藥物在腸道吸收位點(diǎn)的滯留時間，保證藥物充分酶解并吸收，以改善淫羊藿總黃酮口服生物利用度低等缺陷。

針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：