[發明專利]一種催化合成光學純β－硝胺類衍生物的方法

無效

• 申請號: 201410418694.0
• 申請日: 2014-08-25
• 公開（公告）號: CN104292062A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 劉娥;劉金麗;李立;李立威;楊成雄
• 申請（專利權）人: 荊楚理工學院
• 主分類號: C07B53/00
• 分類號: C07B53/00;C07C271/14;C07C269/06;C07D213/40
• 代理公司: 荊門市首創專利事務所 42107
• 代理人: 董聯生

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技術領域

????本發明涉及β－硝胺類化合物的合成方法領域，尤其涉及一種通過手性銅配合物立體選擇性催化合成β－硝胺衍生物的方法。

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背景技術

β－硝胺是有機合成及藥物化學合成中一類非常重要的中間體。通過還原β－硝胺中的硝基可一步轉化為非常有用的手性鄰二胺類化合物。β－硝胺也可以過氧化得到手性α－氨基酸衍生物。這些化合物在藥物合成上應用廣泛。特別是手性鄰二胺類化合物的合成方法很少，但是它們在藥物功能分子及中間體合成中的需求卻非常大。如手性鄰二胺是合成一些重要的原料藥如Nemonapride的關鍵中間體。

???另外，aza-Henry（或稱nitro-Mannich）反應是有機合成中一種常用且極其重要的碳-碳鍵生成反應，也是一種制備β－硝胺衍生物的最直接且高效的方法。近年來，不對稱催化的aza-Henry反應已有較多報道，其中金屬配合物催化劑占主導地位。例如日本的Shibasaki小組利用雙金屬-席夫堿配合物催化不對稱aza-Henry反應合成了手性硝胺化合物中間體，將其還原為手性鄰位二元胺，再通過4步反應即可高效地合成臨床上用于鎮定的藥物Nemonapride。盡管該方法收率高、選擇性好，但是其催化劑包含了稀土貴金屬，因此價格昂貴，難以工業化生產。其它已知的配合物催化劑也有成本高，選擇性差等缺點。

????利用新型的非貴金屬催化劑如銅配合物催化劑的方法來制備光學純的β－硝胺化合物具有高度原子經濟及可持續性的特點，可以大大節約工業生產成本，并且減少環境污染。而通過光學純的β－硝胺化合物可一步制備光學純的藥物中間體手性鄰二胺和有用的α－氨基酸，可大大提高生產各種原料藥的效率，減少成本，實現工業化應用。

??發明內容

本發明目的在于提供操作簡便、反應溫和、成本低、收率高的立體選擇性催化合成一種光學純β－硝胺衍生物的方法。

一種光學活性的β－硝胺衍生物,其通式（I）為：???

（I）

其中R₁代表碳原子數為２～８的鏈烷基、碳原子數為５～８的環烷基、苯基、取代苯基、雜環基或取代雜環基。R₂代表芳香基、叔丁氧羰基、芐氧羰基或對甲氧苯基。R₃代表H或甲基；R₄代表H或碳原子數為1～6的鏈烷基，或碳原子數為2～6的帶有功能基如羧基、羥基的烷基。

制備方法包括以下步驟：將手性銅配合物催化劑在室溫溶解于極性溶劑中，攪拌下加入亞胺和硝基烷烴衍生物，其后在40°C?-?0°C反應２-72小時，去除極性溶劑，所得混合物通過柱色譜法分離得純品，即為β－硝胺衍生物。

所述的極性溶劑為：乙醇、甲醇或四氫呋喃。

所述的亞胺為含R₁和R₂的亞胺,?其中R₁優選苯基、取代苯基或雜環芳香基；R₂優選叔丁氧羰基、芐氧羰基或對甲氧苯基。

所述的硝基烷烴衍生物為含R₃和R₄的硝基烷烴衍生物,?含R₃和R₄的硝基烷烴衍生物優選：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷或4-硝基丁酸甲酯。

所述的亞胺和手性銅配合物的投料摩爾比是20?:?0.8-1.5，亞胺和硝基烷烴衍生物的投料摩爾比是1?:?1.5-5，亞胺在反應體系中的濃度為0.2mol/L?~?2mol/L。

本發明的優點是:利用手性銅配合物作為催化劑,合成光學純β－亞胺衍生物,制備方便、價格較低、收率高，可進行大批量合成，適合工業生產應用。該反應效率高、立體選擇性優異、反應溶劑（可為乙醇）綠色環保，且放大反應效果穩定，適宜大批量工業應用。可作為合成高度光學純的鄰位二胺以及α－氨基酸等產品的優良途徑。其結構單元中的R₁-R₄取代基團范圍很廣，可適用于脂肪鏈、環烷烴、芳香烴、以及取代雜環。實驗也證明不同光學異構體β－硝胺衍生物產品可以通過改變手性催化劑的立體結構，即手性環己二胺原料的立體構型來分別獲得。由于各種取代基產品的產率和立體選擇性都很好，因此應用廣泛，可用于制備多種藥物中間體的原材料。

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具體實施方式