[發明專利]一種高分子抗腫瘤前藥及其制備方法

有效

• 申請號: 201410417521.7
• 申請日: 2014-08-20
• 公開（公告）號: CN104147613B
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 湯朝暉;孫環嬌;于海洋;呂世賢;張大為;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: A61K47/65
• 分類號: A61K47/65;A61K47/60;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 趙青朵

技術領域

本發明屬于藥物領域，尤其涉及一種高分子抗腫瘤前藥及其制備方法。

背景技術

癌癥的治療中，藥物治療是一個很重要的環節，有效的抗癌藥物的使用，可以幫助患者獲得更長的生存時間。目前，常見的抗癌藥物有化療藥物、中藥、生物制藥、靶向藥物等。

阿霉素(DOX)作為一種化療藥物，自上世紀60年代以來，就被廣泛用于臨床化療，其作用機制主要是阿霉素分子能作用于細胞DNA或RNA，抑制其合成，進而有效殺死腫瘤細胞。阿霉素的抗瘤譜較廣，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用，適用于急性白血病(淋巴細胞性和粒細胞性)、惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌(未分化小細胞性和非小細胞性)、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤，一般作為第二線藥物，即在首選藥物耐藥時可考慮應用此藥。目前，阿霉素的給藥方式多為靜脈滴注，靜注后藥物迅速分布全身，毒副作用大，主要表現為：白細胞和血小板減少、脫發、心臟毒性、藥物溢出導致組織潰瘍及壞死。同時，藥物在血液中的半衰期短，到達病灶部位的比例很低。

為提高阿霉素到達病灶部位的比例，降低毒副作用，需要使用藥物載體將其傳送到病灶部位。其中，使用較多的藥物載體是納米級和微米級尺度的高分子載體，高分子載體可有效改善阿霉素的藥代動力學，延長其在體內的循環時間，減少毒副作用。目前，應用較為廣泛的高分子載體是聚乙二醇(PEG)及其衍生物，PEG及其衍生物作為藥物載體可以和阿霉素形成穩定的高分子結構，從而延長藥物在體內的半衰期，降低藥物在血液循環過程中非特異性釋藥的發生概率，降低藥物的毒副作用。但是，PEG及其衍生物和阿霉素形成的穩定的高分子結構會阻礙病灶部位細胞對阿霉素的攝取，降低藥物治療效果。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種高分子抗腫瘤前藥及其制備方法，本發明提供的高分子抗腫瘤前藥能夠在病灶部位快速釋放阿霉素，具有良好的癌細胞殺滅效果。

本發明提供了一種高分子抗腫瘤前藥，具有式(I)、式(II)或式(III)所示結構:

式(I)中，R₀為烷基或取代烷基；R₁為-NH-或-O-；R₂為1≤n≤10；m為聚合度，10≤m≤500；

式(II)中，R₁和R₃分別獨立地選自-NH-或-O-；R₂和R₄分別獨立地選自1≤n≤10；A₁和A₂分別獨立地選自羥基或且A₁和A₂中至少有一個為m為聚合度，10≤m≤500；

式(III)中，R₁、R₃、R₅和R₇分別獨立地選自-NH-或-O-；R₂、R₄、R₆和R₈分別獨立地選自1≤n≤10；A₁、A₂、A₃和A₄分別獨立地選自羥基或且A₁、A₂、A₃和A₄中至少有一個為

m₁、m₂、m₃和m₄為聚合度，10≤m₁≤500，10≤m₂≤500，10≤m₃≤500，10≤m₄≤500。

優選的，所述R₀為C₁～C₅的烷基。

優選的，式(I)中，所述R₂為2≤n≤4；式(II)中，所述R₂和R₄分別獨立地選自2≤n≤4；式(III)中，所述R₂、R₄、R₆和R₈分別獨立地選自2≤n≤4。