[發(fā)明專利]一種高分子抗腫瘤前藥及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410417521.7
• 申請(qǐng)日: 2014-08-20
• 公開（公告）號(hào): CN104147613B
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯朝暉;孫環(huán)嬌;于海洋;呂世賢;張大為;陳學(xué)思
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K47/65
• 分類號(hào): A61K47/65;A61K47/60;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227
• 代理人: 趙青朵

1.一種高分子抗腫瘤前藥，具有式(I)、式(II)或式(III)所示結(jié)構(gòu):

式(I)中，R₀為烷基或取代烷基；R₁為-NH-或-O-；R₂為1≤n≤10；m為聚合度，10≤m≤500；

式(II)中，R₁和R₃分別獨(dú)立地選自-NH-或-O-；R₂和R₄分別獨(dú)立地選自1≤n≤10；A₁和A₂分別獨(dú)立地選自羥基或且A₁和A₂中至少有一個(gè)為m為聚合度，10≤m≤500；

式(III)中，R₁、R₃、R₅和R₇分別獨(dú)立地選自-NH-或-O-；R₂、R₄、R₆和R₈分別獨(dú)立地選自1≤n≤10；A₁、A₂、A₃和A₄分別獨(dú)立地選自羥基或且A₁、A₂、A₃和A₄中至少有一個(gè)為m₁、m₂、m₃和m₄為聚合度，10≤m₁≤500，10≤m₂≤500，10≤m₃≤500，10≤m₄≤500；

所述高分子抗腫瘤前藥的制備的方法包括以下步驟：

a11)、端羧基的聚乙二醇衍生物與羧基活化劑反應(yīng)，得到羧基活化的聚乙二醇衍生物；

a12)、上述羧基活化的聚乙二醇衍生物與丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺-亮氨酸反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；

a2)、所述中間產(chǎn)物與鹽酸阿霉素反應(yīng)，得到高分子抗腫瘤前藥。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前藥，其特征在于，所述R₀為C₁～C₅的烷基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前藥，其特征在于，式(I)中，所述R₂為2≤n≤4；式(II)中，所述R₂和R₄分別獨(dú)立地選自2≤n≤4；式(III)中，所述R₂、R₄、R₆和R₈分別獨(dú)立地選自2≤n≤4。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前藥，其特征在于，式(I)中，45≤m≤500；式(II)中，45≤m≤500；式(III)中，45≤m₁≤500，45≤m₂≤500，45≤m₃≤500，45≤m₄≤500。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子抗腫瘤前藥，其特征在于，所述羧基活化劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、N,N-二異丙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子抗腫瘤前藥，其特征在于，在步驟a2)中，所述反應(yīng)在偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的高分子抗腫瘤前藥，其特征在于，所述偶聯(lián)劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或N,N'-羰基二咪唑。