[發明專利]一種用于納米PET顯像劑的化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410412996.7
• 申請日: 2014-08-20
• 公開（公告）號: CN105085617B
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發明（設計）人: 劉婭靈;鄒霈;吳軍;王洪勇;吳昊
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;A61K51/08;A61K101/02
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 張建綱

本發明的用于納米PET顯像劑的化合物，為結構式(Ⅰ)所示的化合物A。所述化合物A為小分子，在弗林蛋白酶的作用下，發生縮合反應形成聚合大分子，對血管、細胞滲透性較好，攝取率較高，可主動靶向成像區域，在腫瘤區域自組裝成納米粒子，成像靈敏度高、成像效果好，且制備簡單，反應條件溫和，可應用于高表達弗林蛋白酶的腫瘤PET顯像。

技術領域

本發明屬于納米材料領域，具體涉及一種用于納米PET顯像劑的化合物及其制備方法與應用。

背景技術

正電子斷層顯像(positron emission tomography，PET)是目前診斷腫瘤的技術中常用的手段之一，主要是利用¹¹C、¹³N、¹⁵O或¹⁸F等放射性核素標記的生物活性物質(如：葡萄糖、氨基酸、脂肪、抗體等)作為顯像劑，通過顯像劑在代謝中聚集與分布的呈像，來獲知生命代謝活動的情況，從而達到診斷的目的。正電子斷層顯像不僅可快速獲得多層面的斷層影像、實現三維全身掃描、獲得三維定量結果，還可以從分子水平動態觀察到代謝物或藥物在生物體內的生理變化，其性能遠優于其他醫學顯像技術，可以在早期準確地診斷腫瘤、指導治療和監測療效。

在PET顯像劑中，由于納米材料通常具有大的表面積和表面積體積比，可以作為載體來裝載大量的化學顯像劑以有效地提高生物組織局部的顯像劑濃度，并且納米材料具有較長的循環半衰期，可保證足夠長的成像時間用以研究疾病的病理過程、評價藥物的代謝途徑等，因此，出現了納米材料與PET顯像的融合技術。但是，單純的采用納米顆粒作為基礎，對其進行包被和表面修飾連接PET顯像核素，在體外完成顯像劑的制備，然后注入活體內用于體內顯像,不僅在制備納米PET顯像劑上具有較高的技術難度，需要在嚴格的反應條件下，經過復雜的合成制得，而且這些納米PET顯像劑在用于體內顯像時，還會由于其較大的粒子尺寸以及對血管或細胞的低滲透性，造成的攝取率低以及靶向性低、成像靈敏度低的問題，無法得到理想的成像效果。

發明內容

本發明所要解決的第一個技術問題是現有技術中的納米PET顯像劑制備困難、在生物體內攝取率低、靶向性低的問題，進而提供一種制備簡單、攝取率高、具有較高的腫瘤細胞靶向性的用于納米PET顯像劑的化合物。

本發明所要解決的第二個技術問題是現有技術中的納米PET顯像劑成像效果不理想的問題，進而提供一種成像效果良好的納米PET顯像劑。

本發明的用于納米PET顯像劑的化合物A，具有結構式(Ⅰ)所示的結構(即¹⁸F-FB-CBT-KCRRVR)。所述化合物A為納米PET顯像劑中的功能性成分。

所述化合物A是弗林蛋白酶控制性自組裝納米PET顯像劑。弗林蛋白酶(furin)，是真核生物細胞中一種重要的內切蛋白酶，在癌細胞中高度表達，是癌細胞一些特有的酶的前酶，可以識別剪切多種蛋白質，如生長因子、血清蛋白、基質金屬蛋白酶、受體、病毒囊膜蛋白和細菌外毒素等。

所述化合物A的CBT-KCRRVR(2-氰基-6-氨基苯并噻唑-賴氨酸-半胱氨酸-精氨酸-精氨酸-纈氨酸-精氨酸肽)部分中，精氨酸-精氨酸-纈氨酸-精氨酸肽段為可被腫瘤高表達的弗林酶特異性識別剪切的部分；半胱氨酸(Cysteine)和2-氰基-6-氨基苯并噻唑(CBT)為縮合形成納米粒子的功能性部分；賴氨酸為CBT和Cysteine連接的連接基團，其α-氨基和羧基分別與Cysteine的羧基和CBT的氨基連接，且可利于F-18的標記，其ε-氨基上可連接對氟苯甲酸(¹⁸⁽¹⁹⁾F-FBA)，進而生成所述化合物A或所述化合物B。