[發明專利]固體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動力治療和診斷中的應用

在審

• 申請號: 201410411870.8
• 申請日: 2008-12-12
• 公開（公告）號: CN104306968A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 喬·克拉韋內斯;格雷·斯滕斯魯德;阿斯拉克·戈達爾;喬恩·埃瑞克·布倫德恩;比約恩·克萊姆
• 申請（專利權）人: 光治療ASA公司
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/14;A61P35/00
• 代理公司: 北京德琦知識產權代理有限公司 11018
• 代理人: 周丹;王珍仙

本申請是申請日為2008年12月12日，申請號為200880120455.X，發明名稱為“固體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動力治療和診斷中的應用”的發明專利申請的分案申請。?

技術領域

本發明涉及光動力治療和診斷例如癌癥的病癥的方法，并且特別涉及包含光敏劑5-氨基酮戊酸(5-ALA)或其前體或衍生物(例如5-ALA酯)的固體藥物制品在此類方法中的應用。本文所述的藥物制品特別適合用于治療或診斷胃腸系統較下部分(特別是小腸下部，結腸和直腸)或女性生殖系統(即子宮、宮頸、陰道)中的癌癥或非癌病癥。?

背景技術

光動力療法(PDT)是用于治療各種癌癥和其他疾病的相對較新的技術。PDT包括服用光敏劑，隨后接觸光激活光線以激活光敏劑，并將其轉化成導致細胞破壞的細胞毒性形式，并由此治療疾病。多種光敏劑是已知的，并且在文獻中描述，包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)及其某些衍生物，例如5-ALA酯。?

目前有三種包含5-ALA或其酯的藥物產品用于PDT和光動力學診斷(PDD)的臨床應用。它們是由Photocure?ASA(Oslo,Norway)開發的和以及由DUSA?Pharmaceuticals(Canada)開發的Levulan

是用于治療光線性角化病和基底細胞癌的皮膚用制品，其包含含有甲基ALA酯的乳劑(乳霜)。是包含己基ALA酯的水溶液，其用于灌輸至膀胱中來診斷膀胱癌。Levulan是用于制備即用型5-ALA溶液的兩隔室組分制劑。此制品可用于治療皮膚疾病。?

盡管這些產品可在臨床上使用，但它們都受到5-ALA不穩定性缺點的制約。5-ALA及其酯參與廣譜的降解反應，這限制了包含5-ALA及其酯的藥物產品的有效期。?

現已采用多種不同的策略以嘗試克服此問題。例如，對于制品，通過將?乳霜貯存在寒冷條件下來處理不穩定的溫度，Levulan制品則分離地提供5-ALA及其稀釋劑，從而僅向受試者施用在使用前新鮮制備的溶液。作為凍干粉提供，并在使用前溶解在水溶液中。?

然而，這些方法具有缺點。例如，不總能方便地在冷藏條件下運輸和貯存藥品。此外，還通常優選提供即用型藥物組合物，因為這對于職業醫生最為方便。供應即用型還能以可靠且準確的濃度制備組合物。這對于包括癌癥在內的大多數疾病的治療和診斷非常重要，其中服用正確劑量的治療劑非常關鍵。?

US?2003/125388描述了提供穩定5-ALA制劑的可選方法，其中將5-ALA或其衍生物溶解或分散在作為穩定劑的非水性液體中，其中所述非水性液體在25℃具有小于80的介電常數。設想非水性液體的應用有利于形成烯醇形式的5-ALA，從而阻止其降解。US?2003/125388中提出適合的非水性液體的實例包括醇、醚、酯、聚(烷撐二醇)、磷脂、DMSO、N-乙烯吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺。此組合物可形成用于治療或診斷引用的試劑盒的一部分。試劑盒的其他部分是包含水的組合物。在這種情況下，在使用前將試劑盒的兩部分混合。?

因此，US?2003/125388中的方法具有與Levulan相同的缺點，即通常不期望提供需要由職業醫生配制實際施用的藥物產品的藥物劑型。此外，向動物施用非水性液體也不總是可取的。?

上述策略的另一個共同的缺點是液體和乳霜制劑難以用于身體多個區域的治療，特別是局部治療。因為癌癥在全身發生，這在治療癌癥的情況下特別不利。?

身體上難以使用傳統PDT或PDD方法治療的區域包括：胃腸系統的較低部分，以及女性生殖系統(即子宮、宮頸和陰道)。目前，尚沒有可用于身體這些部分的光動力診斷或治療的臨床應用的產品。這仍是重要的問題，特別是在與結腸和直腸相關的情況下，結腸和直腸可與多種嚴重且威脅生命的疾病相關，例如大腸炎、直腸癌、克羅恩氏病、腸易激綜合癥和各種局部感染；以及與宮頸相關的情況下，宮頸可與宮頸感染和宮頸癌相關。在醫學上，仍需要對這些疾病，特別是直腸癌和宮頸癌的早期診斷方法。?

目前直腸癌的診斷方法包括檢測臨床癥狀，例如便血、下腹疼痛或體重減輕，結腸鏡檢查和基于X-射線的成像方法。與大多數其他癌癥形式類似，直腸癌患者的預后也取決于診斷時的疾病階段，特別是患者是否發展出現向遠處的轉移。目前已有多種治療藥物在臨床上用于治療直腸癌，然而，目前的藥物具有其臨床局限性，在醫學上，仍需要用于早期診斷的其他治療策略和可選方法。?