[發(fā)明專利]制備N2-苯乙酰基-D-鳥苷的改進(jìn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410410938.0
• 申請日: 2014-08-20
• 公開（公告）號: CN104211745A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟慶文;孫方剛;柴小永;夏松
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南卡博唐生物科技有限公司
• 主分類號: C07H19/167
• 分類號: C07H19/167;C07H1/00
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 李桂存

技術(shù)領(lǐng)域

?????本發(fā)明屬于核苷化合物領(lǐng)域，涉及N²-苯乙酰基-D-鳥苷的制備方法，具體涉及一種制備N²-苯乙酰基-D-鳥苷的改進(jìn)方法。

背景技術(shù)

?????一種核苷類化合物，N²-苯乙酰基-D-鳥苷，即式Ⅰ化合物，用結(jié)構(gòu)式表示為：

?

式Ⅰ

?????現(xiàn)有技術(shù)中，Carbohydrate?Research?343?(2008)，167–178，公開了一種制備方法，由D-鳥苷和三甲基氯硅烷反應(yīng)得到三甲基硅基保護(hù)的D-鳥苷，然后加入苯乙酰氯、1-羥基苯并三唑、乙腈和吡啶的混合溶液，進(jìn)行苯乙酰化，然后將水加入物料中淬滅反應(yīng)，最后在氨水的保護(hù)下脫除保護(hù)。然后濃縮，蒸干溶劑，加入水，用乙酸乙酯萃取其中的副產(chǎn)物1-羥基苯并三唑。將水層再次濃縮，直至產(chǎn)物析晶出來。按照現(xiàn)有技術(shù)得到產(chǎn)品的純度較低，而且在反應(yīng)液中含有大量的吡啶和氨水，在蒸發(fā)濃縮時會有大量的氨氣產(chǎn)生，濃縮的時間很長。濃縮時體系的溫度很高，產(chǎn)物在濃縮過程中會發(fā)生變質(zhì)，導(dǎo)致所得到產(chǎn)物的純度較低。

發(fā)明內(nèi)容????

本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的加水淬滅反應(yīng)的過程中會生成大量雜質(zhì)，濃縮時有大量氨氣產(chǎn)生，濃縮時間長、溫度高致使產(chǎn)物發(fā)生變質(zhì)，產(chǎn)品的純度較低等缺點，提供一種制備N²-苯乙酰基-D-鳥苷的改進(jìn)方法，本方法通過優(yōu)化制備過程中的淬滅反應(yīng)方法，在淬滅反應(yīng)時改變加料順序，將物料加入水中，此操作避免了大量副產(chǎn)物的生成，提高了產(chǎn)物的純度；同時，本發(fā)明方法避免了氨水的使用，后處理方法簡單，產(chǎn)品收率及純度高，符合綠色化學(xué)發(fā)展要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

????本發(fā)明技術(shù)方案為，由D-鳥苷和三甲基氯硅烷反應(yīng)得到三甲基硅基保護(hù)的D-鳥苷，三甲基硅基保護(hù)的D-鳥苷中，加入苯乙酰氯、1-羥基苯并三唑、乙腈和吡啶的反應(yīng)溶液，進(jìn)行苯乙酰化反應(yīng)，特征在于，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系加入到水中淬滅反應(yīng)；然后濃縮，蒸干溶劑，加水結(jié)晶，得粗品，粗品經(jīng)后處理得N²-苯乙酰基-D-鳥苷。

????所述的后處理方法為，粗品加入到甲醇和乙酸乙酯中重結(jié)晶，過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥；此過程可除去1-羥基苯并三唑等副產(chǎn)物。

???本發(fā)明提供的一種制備N²-苯乙酰基-D-鳥苷的改進(jìn)方法，包括以下步驟：

???原料加入量以D-鳥苷質(zhì)量為1作為基準(zhǔn)：

????1）制備反應(yīng)中間體Ⅰ：

??????

?????向燒瓶內(nèi)加入吡啶，攪拌條件下，加入D-鳥苷，至物料混合均勻，并將體系溫度降至10-15℃，滴加三甲基氯硅烷（TMSCI），滴加過程中控制體系溫度在10-25℃，滴加完成后室溫反應(yīng)1-4小時，得含有中間體Ⅰ的反應(yīng)體系；

?????步驟1）中原料D-鳥苷：吡啶：三甲基氯硅烷的質(zhì)量比為1：5-20：2-10，優(yōu)選1：10-15：4-7；

?????2）制備反應(yīng)中間體Ⅱ：

?

?????攪拌下，向1-羥基苯并三唑和乙腈混合溶液中，滴加苯乙酰氯，控制滴加過程中的反應(yīng)溫度在15-25℃，滴加完成后室溫攪拌反應(yīng)15分鐘，然后向反應(yīng)體系中滴加吡啶，滴加過程控制反應(yīng)溫度15-25℃，滴加完畢后保持室溫攪拌反應(yīng)1-4小時，得含有中間體Ⅱ的反應(yīng)體系；

????步驟2）中原料D-鳥苷：1-羥基苯并三唑：乙腈：苯乙酰氯：吡啶的質(zhì)量比為1：0.6-3：1.5-6：0.7-3：0.7-3，優(yōu)選1：1-2：3-4：1-2：1-2；

?????3）步驟1）和步驟2）制得的前兩個中間體合并，制備中間體Ⅲ：

?

?????將上述步驟2）制得的中間體Ⅱ的整個反應(yīng)體系直接加入至上述步驟1）制得的中間體Ⅰ的體系中，攪拌下，控制反應(yīng)溫度20-25℃，反應(yīng)10-15小時，得含有中間體Ⅲ的反應(yīng)體系；

4）脫保護(hù)得到粗品：

???

?????將步驟3）制得的含有中間體Ⅲ的反應(yīng)體系，攪拌下，緩慢的加入到20-25℃的水中進(jìn)行淬滅反應(yīng)，加料過程中保持體系反應(yīng)溫度20-30℃，加入完畢后保持20-30℃攪拌反應(yīng)0.5-5小時。?反應(yīng)完成后將體系溫度升高至70-75℃真空蒸餾出體系中的溶劑，溶劑剩余量不高于總加入量的15%，蒸餾完成后向體系中加入水，將體系溫度降至20-25℃攪拌2小時析出晶體，過濾得粗品；