[發(fā)明專利]制備N2-苯乙酰基-D-鳥苷的改進(jìn)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410410938.0
• 申請(qǐng)日: 2014-08-20
• 公開（公告）號(hào): CN104211745A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟慶文;孫方剛;柴小永;夏松
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)南卡博唐生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07H19/167
• 分類號(hào): C07H19/167;C07H1/00
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 李桂存

1.一種制備N²-苯乙酰基-D-鳥苷的改進(jìn)方法，由D-鳥苷和三甲基氯硅烷反應(yīng)得到三甲基硅基保護(hù)的D-鳥苷，三甲基硅基保護(hù)的D-鳥苷中，加入苯乙酰氯、1-羥基苯并三唑、乙腈和吡啶的反應(yīng)溶液，進(jìn)行苯乙?；磻?yīng)，其特征在于，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系加入到水中淬滅反應(yīng)；然后濃縮，蒸干溶劑，加水結(jié)晶，得粗品，粗品經(jīng)后處理得N²-苯乙?；?D-鳥苷。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改進(jìn)方法，其特征在于，所述的后處理方法為，粗品加入到甲醇和乙酸乙酯中重結(jié)晶，過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的改進(jìn)方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）制備反應(yīng)中間體Ⅰ：

????向燒瓶內(nèi)加入吡啶，攪拌條件下，加入D-鳥苷，至物料混合均勻，并將體系溫度降至10-15℃，滴加三甲基氯硅烷，滴加過程中控制體系溫度在10-25℃，滴加完成后室溫反應(yīng)1-4小時(shí)，得含有中間體Ⅰ的反應(yīng)體系；???

2）制備反應(yīng)中間體Ⅱ：

????攪拌下，向1-羥基苯并三唑和乙腈混合溶液中，滴加苯乙酰氯，控制滴加過程中的反應(yīng)溫度在15-25℃，滴加完成后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15分鐘，然后向反應(yīng)體系中滴加吡啶，滴加過程控制反應(yīng)溫度15-25℃，滴加完畢后保持室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-4小時(shí)，得含有中間體Ⅱ的反應(yīng)體系；

3）步驟1）和步驟2）制得的前兩個(gè)中間體合并，制備中間體Ⅲ：

????將上述步驟2）制得的中間體Ⅱ的整個(gè)反應(yīng)體系直接加入至上述步驟1）制得的中間體Ⅰ的體系中，攪拌下，控制反應(yīng)溫度20-25℃，反應(yīng)10-15小時(shí)，得含有中間體Ⅲ的反應(yīng)體系；

4）脫保護(hù)得到粗品：

????將步驟3）制得的含有中間體Ⅲ的反應(yīng)體系，攪拌下，緩慢的加入到20-25℃的水中進(jìn)行淬滅反應(yīng)，加料過程中保持體系反應(yīng)溫度20-30℃，加入完畢后保持20-30℃攪拌反應(yīng)0.5-5小時(shí)，反應(yīng)完成后將體系溫度升高至70-75℃真空蒸餾出體系中的溶劑，溶劑剩余量不高于總加入量的15%，蒸餾完成后向體系中加入水，將體系溫度降至20-25℃攪拌2小時(shí)析出晶體，過濾得粗品；

5）粗品后處理得N²-苯乙?；?D-鳥苷產(chǎn)品：

????將步驟4）粗品與溶劑甲醇和乙酸乙酯混合，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到N²-苯乙?；?D-鳥苷產(chǎn)品。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的改進(jìn)方法，其特征在于，?步驟1）中原料D-鳥苷：吡啶：三甲基氯硅烷的質(zhì)量比為1：5-20：2-10。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的改進(jìn)方法，其特征在于，?步驟1）中原料D-鳥苷：吡啶：三甲基氯硅烷的質(zhì)量比為1：10-15：4-7。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的改進(jìn)方法，其特征在于，步驟2）中原料D-鳥苷：1-羥基苯并三唑：乙腈：苯乙酰氯：吡啶的質(zhì)量比為1：0.6-3：1.5-6：0.7-3：0.7-3。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的改進(jìn)方法，其特征在于，步驟2）中原料D-鳥苷：1-羥基苯并三唑：乙腈：苯乙酰氯：吡啶的質(zhì)量比為優(yōu)選1：1-2：3-4：1-2：1-2。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的改進(jìn)方法，其特征在于，步驟4）中原料D-鳥苷：淬滅反應(yīng)用水的質(zhì)量比為1：5-20，原料D-鳥苷：蒸餾完成后加水量的質(zhì)量比為1：5-20。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的改進(jìn)方法，其特征在于，步驟4）中原料D-鳥苷：淬滅反應(yīng)用水的質(zhì)量比為1：10-15，原料D-鳥苷：蒸餾完成后加水量的質(zhì)量比為1：10-15。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的改進(jìn)方法，其特征在于，步驟5）中原料D-鳥苷：甲醇：溶劑中乙酸乙酯的質(zhì)量比為1：0.5-3：4-14，原料D-鳥苷：洗滌用乙酸乙酯的質(zhì)量比為1：0.5-2。