[發(fā)明專利]頭孢地嗪鈉中有關(guān)物質(zhì)的控制方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410409625.3
• 申請日: 2014-08-18
• 公開（公告）號: CN104173291A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李家成
• 申請（專利權(quán)）人: 四川制藥制劑有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/546;A61P31/04;A61J3/00
• 代理公司: 北京天奇智新知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11340
• 代理人: 郭霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種頭孢類藥物制備過程中的質(zhì)量控制方法，具體地，涉及頭孢地嗪鈉中有關(guān)物質(zhì)的控制方法。

背景技術(shù)

頭孢地嗪鈉，英文名：Cefodizime?Sodium，其化學(xué)名稱為(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-{[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，分子式：C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，分子量：628.64，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢地嗪鈉是由德國赫斯特公司和法國羅塞爾公司共同開發(fā)的第三代注射用頭孢菌素類抗生素，同時也是世界上第一個具有免疫增強(qiáng)功能的第三代頭孢菌素，1990年首次以商品名“Neucef”在日本上市。

頭孢地嗪為世界上第一種具有免疫增強(qiáng)功能的第三代頭孢菌素，與敏感菌中參與細(xì)胞壁合成的蛋白質(zhì)具有高度的親和力。它具有廣泛的抗菌譜，包括大部分與臨床有關(guān)的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌及厭氧菌。頭孢地嗪對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶不敏感，頭孢地嗪在體外對以下病菌有效：金黃色葡萄菌(耐新青酶菌株例外)、肺炎鏈球菌、鏈球菌屬、奈瑟氏淋球菌(包括產(chǎn)生青霉素酶的菌株)、奈瑟氏腦膜炎雙球菌、卡它氏Branhamlla菌、大腸桿菌、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、檸檬酸細(xì)菌屬、克雷白氏菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、普羅維登斯菌、莫爾加民氏摩根氏桿菌、流感嗜血桿菌及棒狀桿菌。對頭孢地嗪有不同敏感性的致病菌為凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌。對頭孢地嗪不敏感的的細(xì)菌為假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產(chǎn)單核細(xì)胞李司特氏菌、支原體及衣原體。臨床上頭孢地嗪主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等。

目前市場上的頭孢地嗪鈉制劑主要為注射用頭孢地嗪鈉，劑型為粉針劑，給藥途徑為靜脈注射、靜脈滴注和肌肉注射。作為胃腸外給藥的制劑，其原料藥的安全性顯得尤為重要，因此對注射級頭孢地嗪鈉原料藥的質(zhì)量往往要求較高，特別是在純度方面。目前影響頭孢地嗪鈉質(zhì)量的主要是頭孢地嗪鈉有關(guān)物質(zhì)Ⅰ(頭孢地嗪側(cè)鏈酸和頭孢噻肟)和頭孢地嗪鈉聚合物等雜質(zhì)，頭孢地嗪鈉對光和熱，尤其是濕熱不穩(wěn)定，儲存過程中容易產(chǎn)生頭孢地嗪鈉有關(guān)物質(zhì)Ⅰ和頭孢地嗪鈉聚合物，對藥物使用的安全性產(chǎn)生不良影響。因此，在生產(chǎn)注射用頭孢地嗪鈉時如果能獲得純度更高，穩(wěn)定性更佳的頭孢地嗪鈉原料藥，將大大提高制劑使用的安全性。

為解決其穩(wěn)定性問題，中國專利ZL200910016147.9公開了一種頭孢地嗪的脂質(zhì)體凍干制劑及其制備方法，但其制備過程比較復(fù)雜，其中加入大量藥用輔料，由此導(dǎo)致注射劑中雜質(zhì)含量增多，使用藥安全隱患大大增加，由于雜質(zhì)增多，有關(guān)物質(zhì)含量在檢測中難以達(dá)到藥典要求，無法工業(yè)化生產(chǎn)。另外，脂質(zhì)體的制備收率很低，導(dǎo)致藥品成本大大增加，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利申請文獻(xiàn)CN102258521A公開了一種注射用頭孢地嗪鈉，其由頭孢地嗪鈉、克拉維酸鉀和羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)制備而成，但是，該注射劑中需要加入活性成分頭孢地嗪至少2～6倍量的克拉維酸鉀和至少1～4倍量的羥丙基-β-環(huán)糊精，不僅大大增加了制劑中雜質(zhì)的含量，還降低了制劑的pH值，導(dǎo)致了用藥安全隱患增加，而且，由于大量輔料的加入，導(dǎo)致單位制劑中有效成分的含量減少，大大降低了藥效和藥物的生物利用度。另外，由于克拉維酸鉀本身具有活性，按照國家相關(guān)法規(guī)，該制劑屬于復(fù)方制劑，其藥理、毒理的研究還需進(jìn)行長期觀察才能確定，即該藥品目前無法獲得工業(yè)化生產(chǎn)的許可。此外，由于該制劑的制備過程復(fù)雜，需要耗時進(jìn)行羥丙基-β-環(huán)糊精的包合，大大增加了制藥成本。另外，該專利申請中制備的頭孢地嗪鈉注射劑仍然不夠穩(wěn)定，難以長期儲存，且其制備工藝復(fù)雜，耗時耗能，難以滿足大批量工業(yè)化生產(chǎn)的需要。