[發明專利]利伐沙班晶IV型物質及制備方法和其組合物與用途

在審

• 申請號: 201410409576.3
• 申請日: 2014-08-20
• 公開（公告）號: CN105367563A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 呂揚;杜冠華;張國順;楊世穎;靳桂民
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/5377;A61P9/00;A61P7/02
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 滕一斌

技術領域

本發明涉及發現了利伐沙班在固體狀態下存在的一種晶IV型固體物質狀態形式；涉及發明了晶IV型的制備方法；涉及發明了含有利伐沙班晶IV型及含任意非零比例晶IV型的混合晶型的藥物組合物；本發明還涉及利伐沙班晶IV型物質作為藥物有效成分，在制備治療和預防心腦血管及肢體末梢循環中血栓形成疾病的藥物中的應用。

背景技術

利伐沙班化學名為：5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-(4-(3-氧-4-嗎啉基-)苯基)-1,3-惡唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩酸酰胺，其結構式如下所示，是由拜耳醫藥公司研發的治療和/或預防血栓性疾病的藥物，該化合物是凝血因子Xa的低分子量可口服給藥抑制劑，可用于治療和/或預防各種血栓性疾病。

利伐沙班分子結構式

在國際專利WO2007/039132(中國同族專利CN101282968)公開了A·格魯南伯格等發明的“新型多晶態形式和非晶態形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-(4-(3-氧-4-嗎啉基-)苯基)-1,3-惡唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩酸酰胺”。其發明涉及了利伐沙班晶Ⅰ、晶Ⅱ、晶Ⅲ、利伐沙班一水合物、無定型、NMP溶劑合物、THF包合物及其制備方法。

在國際專利WO2010/075631(中國同族專利CN102292332A)公開了普拉布達斯·博得瑞等發明的“5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]-甲基}噻吩-2-甲酰胺的多晶型物”。其發明涉及了利伐沙班晶APO-A及其制備方法。

在國際專利WO2012004245公開了SandozAG發明的“利伐沙班二水合物”。其發明涉及了利伐沙班甲酸合物、二水合物及其制備方法。

在國際專利WO2013041651公開了Tesson發明的“利伐沙班新晶型及其制備方法”。其發明涉及了利伐沙班晶B₁、B₂、E及其制備方法。

在國際專利WO2009/149851(中國同族專利CN102056923)公開了A·格魯南伯格等發明的“利伐沙班和丙二酸的新的共晶體化合物”。其發明涉及了利伐沙班和丙二酸共晶體的制備方法。

在國際專利WO2013/054146公開了“新共晶在制備藥物成分中的應用”。其發明涉及了利伐沙班分別與草酸及γ-環糊精形成共晶體的制備方法。

本發明的研究目的是從利伐沙班的晶型固體物質存在狀態研究入手，通過晶型篩選技術、晶型生物活性評價技術，在藥物的有效成分原料層面上尋找、發現晶型固體物質存在種類與狀態特征，將晶型物質與藥效學研究相結合，為尋找、發現、開發具有最佳臨床療效的利伐沙班的優勢藥用晶型固體物質提供基礎科學數據；同時，也為從利伐沙班固體藥物原料物質基礎上申請國家或國際的知識產權發明專利保護提供科學依據。

發明內容

本發明目的之一：提供利伐沙班晶IV型固體物質存在狀態和描述方式。

本發明目的之二：提供利伐沙班晶IV型固體物質的制備方法。

本發明目的之三：提供含有利伐沙班晶IV型純品、或含有任意非零比例晶IV型的混合晶型的固體藥物及其組合物。

本發明目的之四：提供使用利伐沙班晶IV型固體物質作為藥物活性成分的藥物組合物，其每日用藥劑量在1mg～60mg范圍內。

本發明目的之五：提供使用利伐沙班晶IV型固體物質作為藥物活性成分原料而制備開發出供臨床使用的片劑、膠囊、丸劑、注射用制劑、緩釋或控釋制劑藥物。

本發明目的之六：提供利伐沙班晶IV型固體物質在治療疾病過程中由于晶型物質而提高生物體內血藥濃度而發揮藥物有效治療作用。

本發明目的之七：提供使用利伐沙班晶IV型固體物質作為活性成分原料，在制備治療和預防心腦血管及肢體末梢循環中血栓形成疾病的藥物中的應用。

本發明提供了利伐沙班化合物在固體狀態下的晶IV型固體物質形式，晶IV型樣品的制備方法；發現使用利伐沙班化合物的晶IV型物質作為活性成分制備開發出的藥物及其組合物用于制備治療和預防心腦血管及肢體末梢循環中血栓形成疾病的藥物中的應用。

技術特征

1.利伐沙班的晶IV型固體樣品形態特征：