[發明專利]達比加群酯氫溴酸鹽及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201410409021.9
• 申請日: 2014-08-19
• 公開（公告）號: CN105348260A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 劉長鷹;張海枝;任曉文;劉巍;李川;徐為人;湯立達;魏群超
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

1.一種具有通式(I)結構的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，

其中，n為1、2或3。

2.根據權利要求1所述的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其特征在于，每分子所述達比加群酯氫溴酸鹽的水合物中含有0.5～10分子的水，優選為含有0.5～2分子的水；每分子所述達比加群酯氫溴酸鹽的溶劑化物中含有0.5～10分子的溶劑，優選為含有0.5～2分子的溶劑。

3.根據權利要求1或2所述的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其特征在于，所述溶劑化物為乙醇溶劑化物、甲醇溶劑化物、丙酮溶劑化物、乙腈溶劑化物、乙酸乙酯溶劑化物、四氫呋喃溶劑化物和乙醚溶劑化物中的一種或多種。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其特征在于，在所述水合物中，達比加群酯氫溴酸鹽占95wt％以上，優選為98wt％以上，更優選為99wt％以上；在所述溶劑化物中，達比加群酯氫溴酸鹽占95wt％以上，優選為98wt％以上，更優選為99wt％以上。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物的制備方法，其特征在于，該方法包括：將達比加群酯和氫溴酸在水或第一有機溶劑中混合成鹽并析晶，經過濾、洗滌、干燥后，使用水或第二有機溶劑進行重結晶，制得所述達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物或溶劑化物。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述混合成鹽在0℃至水或第一有機溶劑的回流溫度下進行，所述第一有機溶劑和第二有機溶劑相同或不同，選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯中的一種或多種。

7.根據權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述達比加群酯與所述氫溴酸的摩爾比為10:1～1:10，優選為3:1～1:3。

8.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包含權利要求1至4中任一項所述的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，或按照權利要求5至7中任一項所述的方法制得的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，以及藥學上可接受的輔料；

優選地，在所述藥物組合物中，所述達比加群酯氫溴酸鹽與所述藥學上可接受的輔料的重量比為1:1～5，更優選為1:1～2。

9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑或口服液體劑。

10.權利要求1至4中任一項所述的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，或按照權利要求5至7中任一項所述的方法制得的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物在制備用于治療或預防心血管疾病的藥物中的應用，優選為在制備用于治療或預防靜脈血栓或急性冠狀動脈綜合癥的藥物中的應用。