[發明專利]達比加群酯氫溴酸鹽及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201410409021.9
• 申請日: 2014-08-19
• 公開（公告）號: CN105348260A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 劉長鷹;張海枝;任曉文;劉巍;李川;徐為人;湯立達;魏群超
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

技術領域

本發明涉及一種達比加群酯的酸加成鹽，具體涉及一種達比加群酯氫溴酸鹽及其制備方法和應用。

背景技術

達比加群(Dabigatran)是一種創新的抗凝血劑，即新一代薄血藥，在藥物分類學上，屬于“直接凝血酶抑制劑”(DirectThrombinInhibitors,DTI)。目前醫學界已研究證實“達比加群”在多項臨床適應癥中所發揮的作用，它有可能取代屬舊式薄血藥的“華法林”(warfarin)，成為大多數病例中用于抗凝血的首選藥物。

“達比加群”以其前驅藥“達比加群酯”(dabigatranetexilate)的形態經口服進入人體。“達比加群酯”由德國BoehringerIngelheim研發，于2008年在歐洲上市，商品名為“Pradaxa”，加拿大的商品名為“Pradax”。“Pradaxa”的香港中文商品則名為“百達生”，而中國大陸及臺灣的中文商品名稱正于申請審核中。目前，已有75個國家和地區批準其以“Pradaxa”為商品名上市銷售。美國食品藥品管理局(FDA)于2010年9月20日批準將達比加群酯(一種口服直接凝血酶抑制劑)用于非瓣膜性心房纖顫患者(AF)，以降低其發生卒中和全身性血管栓塞的風險。

達比加群酯(DABIGATRANETEXILATE)是一種取代的苯并咪唑類化合物，化學名3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，其分子結構式如下：

分子式：C₃₄H₄₁N₇O₅，分子量：627.74。

達比加群酯在水中的溶解度較小，在藥用輔料的影響和阻抑下，其在藥物制劑中不易于溶出，使藥物制劑的制備受到諸多限制。另外，已經上市的達比加群酯甲磺酸鹽(請參見中國專利CN1675193A)具有穩定性較差、生物利用度低等缺陷，因此需要尋找更適合藥用的達比加群酯的化合物，以滿足市場和相關疾病防治工作的需求。

發明內容

因此，本發明的目的在于克服達比加群酯及其現有化合物的穩定性差、生物利用度低、毒副作用大等缺陷，提供一種穩定性更好、水溶性更大、生物利用度更高、低毒副作用的達比加群酯氫溴酸鹽及其水合物和/或溶劑化物，以及它們的制備方法和應用。

本文所使用的術語“溶劑化物”，指的是在周期性三維排列中包含一個或多個有機溶劑分子的結晶形式。

本文所使用的短語“藥學上可接受的”，指的是在合理醫學判斷的范圍內適用于與人類或動物的組織接觸同時沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或并發癥并具有合理的效益/風險比的化合物、材料、組合物和/或劑型。

本發明提供了一種通式如下的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物：

其中，n為1、2或3。

根據本發明的達比加群酯氫溴酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其中，每分子所述達比加群酯氫溴酸鹽的水合物中可以含有0.5～10分子的水，可以優選為含有0.5～2分子的水。每分子所述達比加群酯氫溴酸鹽的溶劑化物中可以含有0.5～10分子的溶劑，可以優選為含有0.5～2分子的溶劑。

例如，本發明的達比加群酯氫溴酸鹽的水合物可以是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。又例如，每分子的達比加群酯氫溴酸鹽的溶劑化物可以含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶劑。

應當說明，上述羅列的本發明的達比加群酯氫溴酸鹽的水合物或溶劑化物，主要是本發明的達比加群酯氫溴酸鹽在結晶或純化過程中產生的一種存在形式，其所含有的結晶水或結晶有機溶劑通常是可以控制或去除的，例如可以通過加熱灼燒或煅燒等方式使結晶水或結晶有機溶劑脫除。因此，本發明的達比加群酯氫溴酸鹽的水合物和溶劑化物仍然屬于本發明的技術方案內容和專利保護范圍的內容。