[發明專利]注射用頭孢地嗪鈉的制備方法

無效

• 申請號: 201410407941.7
• 申請日: 2014-08-18
• 公開（公告）號: CN104161730A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 李家成
• 申請（專利權）人: 四川制藥制劑有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 郭霞

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及一種頭孢類藥物的制備方法，具體地，涉及注射用頭孢地嗪鈉的制備方法。

背景技術

頭孢地嗪鈉，英文名：Cefodizime?Sodium，其化學名稱為(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-{[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，分子式：C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，分子量：628.64，化學結構式如下：

頭孢地嗪鈉是由德國赫斯特公司和法國羅塞爾公司共同開發的第三代注射用頭孢菌素類抗生素，同時也是世界上第一個具有免疫增強功能的第三代頭孢菌素，1990年首次以商品名“Neucef”在日本上市。

頭孢地嗪為世界上第一種具有免疫增強功能的第三代頭孢菌素，與敏感菌中參與細胞壁合成的蛋白質具有高度的親和力。它具有廣泛的抗菌譜，包括大部分與臨床有關的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌及厭氧菌。頭孢地嗪對大多數β-內酰胺酶不敏感，頭孢地嗪在體外對以下病菌有效：金黃色葡萄菌(耐新青酶菌株例外)、肺炎鏈球菌、鏈球菌屬、奈瑟氏淋球菌(包括產生青霉素酶的菌株)、奈瑟氏腦膜炎雙球菌、卡它氏Branhamlla菌、大腸桿菌、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、檸檬酸細菌屬、克雷白氏菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、普羅維登斯菌、莫爾加民氏摩根氏桿菌、流感嗜血桿菌及棒狀桿菌。對頭孢地嗪有不同敏感性的致病菌為凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌。對頭孢地嗪不敏感的的細菌為假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產單核細胞李司特氏菌、支原體及衣原體。臨床上頭孢地嗪主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等。

目前市場上的頭孢地嗪鈉制劑主要為注射用頭孢地嗪鈉，劑型為粉針劑，給藥途徑為靜脈注射、靜脈滴注和肌肉注射。作為胃腸外給藥的制劑，其原料藥的安全性顯得尤為重要，因此對注射級頭孢地嗪鈉原料藥的質量往往要求較高，特別是在純度方面。目前影響頭孢地嗪鈉質量的主要是頭孢地嗪鈉有關物質Ⅰ(頭孢地嗪側鏈酸和頭孢噻肟)和頭孢地嗪鈉聚合物等雜質，頭孢地嗪鈉對光和熱，尤其是濕熱不穩定，儲存過程中容易產生頭孢地嗪鈉有關物質Ⅰ和頭孢地嗪鈉聚合物，對藥物使用的安全性產生不良影響。因此，在生產注射用頭孢地嗪鈉時如果能獲得純度更高，穩定性更佳的頭孢地嗪鈉原料藥，將大大提高制劑使用的安全性。

為解決其穩定性問題，中國專利ZL200910016147.9公開了一種頭孢地嗪的脂質體凍干制劑及其制備方法，但其制備過程比較復雜，其中加入大量藥用輔料，由此導致注射劑中雜質含量增多，使用藥安全隱患大大增加，由于雜質增多，有關物質含量在檢測中難以達到藥典要求，無法工業化生產。另外，脂質體的制備收率很低，導致藥品成本大大增加，不適合于工業化生產。

中國專利申請文獻CN102258521A公開了一種注射用頭孢地嗪鈉，其由頭孢地嗪鈉、克拉維酸鉀和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)制備而成，但是，該注射劑中需要加入活性成分頭孢地嗪至少2～6倍量的克拉維酸鉀和至少1～4倍量的羥丙基-β-環糊精，不僅大大增加了制劑中雜質的含量，還降低了制劑的pH值，導致了用藥安全隱患增加，而且，由于大量輔料的加入，導致單位制劑中有效成分的含量減少，大大降低了藥效和藥物的生物利用度。另外，由于克拉維酸鉀本身具有活性，按照國家相關法規，該制劑屬于復方制劑，其藥理、毒理的研究還需進行長期觀察才能確定，即該藥品目前無法獲得工業化生產的許可。此外，由于該制劑的制備過程復雜，需要耗時進行羥丙基-β-環糊精的包合，大大增加了制藥成本。另外，該專利申請中制備的頭孢地嗪鈉注射劑仍然不夠穩定，難以長期儲存，且其制備工藝復雜，耗時耗能，難以滿足大批量工業化生產的需要。