[發明專利]一種用于治療化療后骨質疏松癥的藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201410406668.6
• 申請日: 2014-08-18
• 公開（公告）號: CN104161762A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 王深澗
• 申請（專利權）人: 王深澗
• 主分類號: A61K31/663
• 分類號: A61K31/663;A61P19/10;A61K31/4439
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技術領域

本發明涉及一種用于治療化療后的骨質疏松癥的藥物組合物及其用途，具體涉及一種包含阿倫膦酸和泊馬度胺的藥物組合物及其用于治療惡性腫瘤化療后的骨質疏松癥的藥物用途，屬于醫藥領域。?

背景技術

惡性腫瘤常稱癌癥，是嚴重威脅人類健康的常見病、多發病。目前治療惡性腫瘤的三大主要方法包括化學治療(簡稱化療)、外科手術和放射治療。應用傳統細胞毒類抗腫瘤藥或抗癌藥進行化療在腫瘤的綜合治療仍占有極為重要的地位，部分惡性腫瘤如絨毛膜上皮癌，惡性淋巴瘤等有可能通過化療得到治愈。然而對占惡性腫瘤90％以上的實體瘤的治療目前仍未能達到滿意的療效，腫瘤化療存在兩大主要障礙；包括藥物的毒性反應和耐藥性的產生，細胞毒類抗腫瘤藥由于對腫瘤細胞缺乏足夠的選擇性，在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常的組織細胞也產生不同程度的損傷作用，毒性反應成為腫瘤化療時藥物用量受限的關鍵因素。惡性腫瘤化療過程中大量治療藥物的使用經常會導致繼發性的骨質疏松。?

骨質疏松癥是以低骨量及骨組織微結構退變為特征的一種全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易發生骨折。繼發性骨質疏松癥可繼發于其他疾病或由藥物引起。骨的強度和完整，取決于來自造血組織的破骨細胞對骨的吸收及來自骨髓基質的成骨細胞對骨的重建之間的平衡。隨著年齡老化或由于疾病、藥物等原因，骨吸收超過了骨形成，就會出現骨量丟失，繼發骨質疏松癥。?

現在骨質疏松癥治療藥物中，大部分是骨吸收抑制劑，其療效確切，主要通過減少破骨細胞的生成或減少破骨細胞活性來抑制骨的吸收，防止骨量過多丟失。近30年來，雙膦酸鹽類藥物已發展成為最有效的骨吸收抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來預防和治療原發性骨質疏松癥、制動引起的骨質疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發育不良、炎性骨病等，還可用于糖皮質激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發性骨質疏松。另外，雙膦酸鹽還是惡性腫瘤及佩吉特骨病引起的高鈣血癥的一線治療藥物。但是，這類藥物存在著很大服藥問題，因為它吸收極差，刺激食管，因而服藥要求相當嚴格和精確，副作用很大。?

阿侖磷酸鈉是20世紀晚期雙膦酸鹽類中的新產品之一，由意大利Gentili率先研制成功，1993年在意大利首次上市。默沙東公司獲得轉讓后，于1995年9月29日獲得美國FDA批準上市，適用于骨質疏松癥的預防與治療，在多種口服劑型的帶動下，2007年阿侖膦酸鈉?全球市場表現不菲，達到了30.49億美元，是抗骨質疏松藥物中首屈一指的品種。在2007年重點城市樣本醫院雙膦酸鹽類抗骨質疏松用藥中，表現較好的藥物是阿侖膦酸鈉和唑來膦酸。阿侖膦酸鈉的后續產品也在進一步開發中，其中默沙東的阿侖膦酸鈉+維生素D3新劑量的長效復方片劑頗具競爭優勢。?

泊馬度胺(pomalidomide)是美國Celgene制藥公司開發的新型免疫調節劑，中文化學名稱:3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺，商品名為Pomalyst。2013年2月8日，美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準該藥用于治療復發性及難治性多發性骨髓瘤。泊馬度胺是繼沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)后第三個上市的同類免疫調節劑，能夠增強T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫反應，同時抑制單核細胞產生促炎性細胞因子(如TNF-α、IL-6)。此外，泊馬度胺能夠抑制腫瘤細胞增生并誘導細胞凋亡，對來那度胺耐藥的多發性骨髓瘤細胞株亦有較強的增殖抑制作用。?

由于腫瘤疾病的發病機制十分復雜，并且其廣泛的繼發性疾病使得患者預后護理難度加大的特點，現有的臨床實踐中治療方式日趨采用多種藥物聯合用藥。中國專利CN200710002672.6公開了一種用于治療骨質疏松癥的藥物組合物，其含有雷尼酸鍶和雙膦酸鹽，兩種藥物聯合使用對于骨質疏松癥大鼠的治療效果增強?！哆騺盱⑺崧摵霞装钡蕦侨饬黾毎L及化療敏感性研究》一文中披露有研究證實唑來磷酸和阿霉素、紫杉醇、雙氟胞苷合用具有協同效果，其可以增強順鉑對骨肉瘤細胞的細胞毒作用。上述藥物組合對骨質疏松或腫瘤的均取得了一定的治療效果，但對于惡性腫瘤后的化療造成的骨質疏松癥并沒有很好的控制效果。?

經詳細檢索，國內外尚未有以阿倫膦酸與泊馬度胺為活性成分用于治療惡性腫瘤化療后的骨質疏松癥方面的報道。?

發明內容