[發明專利]一種頭孢曲松鈉的合成方法

有效

• 申請號: 201410406285.9
• 申請日: 2014-08-18
• 公開（公告）號: CN104130273B
• 公開（公告）日: 2016-10-26
• 發明（設計）人: 王喜軍;石成
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產權代理有限公司 11467
• 代理人: 王金雙

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及頭孢曲松鈉的合成方法。

背景技術

頭孢曲松鈉，又稱頭孢三嗪，是瑞士Rochen公司于上個世紀80年代推廣的第三代頭孢菌素類抗生素，英文名稱是Ceftriaxone?Sodium，化學名稱是(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫雜-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物?；瘜W結構式如下：

頭孢曲松鈉對于革蘭陽性菌和陰性菌都有強大抗菌活性，抗菌譜包括綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感嗜血桿菌、產氣腸細菌、變形桿菌屬、雙球菌屬及金葡菌等。臨床主要用于敏感菌感染的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統感染、淋病、肝膽感染、外科創傷，敗血癥及生殖器感染等。已作為治療淋病的第一線藥物。

現在合成曲松鈉的方法多是用乙腈作為溶劑，三氟化硼乙腈作為催化劑，用三嗪環和7-ACA反應先生成7-ACT，再用7-ACT與AE活性酯反應生成頭孢曲松，然后加入乙酸鈉或是異辛酸鈉或是碳酸鈉中的一種或幾種成為鈉鹽粗品，再經過一步精制得到最終產品。

中國專利CN?103539803A用碳酸二甲酯作為溶劑三氟化硼碳酸二甲酯作為催化劑合成7-ACT，但是其反應時間為50min左右，時間較長，由于其在30℃的較高溫度反應使得7-ACT的純度和收率都大受影響。

中國專利CN?100335485C介紹了一種用二氯甲烷和乙醇作為溶劑用三乙胺作為助溶劑使7-ACT與AE活性酯反應生成頭孢曲松的方法，但是此方法中用到的三乙胺毒性較大且用氮氣保護使得操作起來比較麻煩且難以控制。

綜上，亟待研究開發一種改進的頭孢曲松鈉合成工藝。

發明內容

針對現有技術存在的缺陷，本發明提供了一種頭孢曲松鈉的合成方法，采用碳酸二甲酯和甲磺酸的混合體系作為溶劑，使反應溫度降低，反應時間縮短，并且7-ACT的收率和純度都有明顯提高；使用毒性較低的四甲基胍作為助溶劑，在低溫條件下反應使得副反應大大減少，不用氮氣保護操作簡單，提高了頭孢曲松鈉的收率和質量。

本發明涉及一種頭孢曲松鈉的合成方法，通過以下技術方案實現：

一種頭孢曲松鈉的合成方法，包括以下工藝步驟：

(1)制備7-ACT

干燥的四頸瓶中加入碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯、有機酸；快速攪拌并降溫至10～12℃，加入三嗪環、7-ACA，保持10～12℃反應約20～30min；取樣用HPLC(高效液相色譜)檢測7-ACA殘留小于1％時結束反應；反應結束后加入一定量冷水、EDTA-2Na、連二亞硫酸鈉保持溫度13℃以下，滴加稀釋氨水調節pH為2.3～2.6，析出白色固體；滴畢，5～10℃養晶1h，過濾，分別用一定量純化水洗滌濾餅兩次，過濾；再用一定量乙醇洗滌濾餅一次，過濾，真空干燥得到產品。

(2)制備頭孢曲松鈉

將上述所得固體投入到二氯甲烷和乙醇組成的二元溶劑中，降溫至-10℃以下，攪拌條件下滴加四甲基胍，保持溫度-5～-10℃，然后加入AE活性酯-5～-10℃反應4h，反應結束后升溫至10～15℃加入一定量純化水，攪拌后靜置分層，棄去有機相，水相加入鈉鹽，攪拌使鈉鹽溶解后滴加丙酮，當有晶體析出后停止滴加丙酮，緩慢攪拌養晶1h，繼續滴加丙酮直至不再有晶體析出停止滴加丙酮，養晶2h。過濾，用一定量丙酮洗滌濾餅，過濾后真空干燥，得到產物。

所述有機酸為甲磺酸或冰乙酸。

所述鈉鹽為乙酸鈉。

所述碳酸二甲酯與有機酸的摩爾比為5.32～63.9：1。

所述7-ACT與四甲基胍的摩爾比為1：2.42～3.02。

具體合成路線如下：

合成7-ACT路線：

合成頭孢曲松路線：

成鈉鹽路線：

相關反應原料的化學名稱如下：

三嗪環：2,5-二氫-6-羥基-3-巰基-2-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮

7-ACA：7-氨基頭孢酶烷酸

7-ACT：7-氨基頭孢三嗪

AE活性酯：2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯

EDTA-2Na：乙二胺四乙酸二鈉