[發(fā)明專利]一種氨溴索與間羥基苯甲酸共晶及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410405734.8
• 申請日: 2014-08-18
• 公開（公告）號: CN104211605A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬玉恒;黎志明;張薇
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號: C07C215/44
• 分類號: C07C215/44;C07C213/08;C07C213/10;C07C51/41;C07C51/43;C07C65/03
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型的氨溴索藥物共晶及其制備方法。

背景技術(shù)

1989年，晶體工程被G.R.Desiraju定義為：通過分子堆積理解分子之間相互作用，用以設(shè)計具有某種物理和化學(xué)性質(zhì)的新材料。如果說，分子是原子通過共價鍵連接而形成的，那么分子通過分子間的相互作用所形成的就是固體超分子（晶體）。不論構(gòu)筑單元的化學(xué)類型以及這些構(gòu)筑單元間是由何種分子間力連接的，晶體工程已經(jīng)成為一門利用分子（離子）間相互作用來合理地設(shè)計、控制晶體結(jié)構(gòu)以得到有價值的新材料。配位鍵和氫鍵都具有方向性并且都有一定的強度，已成為在晶體工程中實現(xiàn)對分子排列進(jìn)行控制的兩種重要手段。通過觀測、理解配位鍵和氫鍵對分子排列的協(xié)同作用，有助于我們設(shè)計和控制超分子結(jié)構(gòu)。晶體學(xué)家和結(jié)構(gòu)化學(xué)家多年來致力于晶體工程研究，目的是為了更好地了解不同類型的分子間相互作用，來設(shè)計新穎的晶體材料。

藥品是關(guān)系到廣大人民群眾生命安危與健康的特殊商品，考慮到儲存、服用與攜帶的方便及制造成本等諸多因素，大部分藥物都設(shè)計成固體劑型，而在藥物的各種固體形態(tài)中，晶型藥物由于穩(wěn)定性、重現(xiàn)性及操作性等方面的優(yōu)勢而被優(yōu)先選用．?晶型藥物包括了藥物的多晶型水合物、溶劑化物和鹽類。藥物活性分子(?API)?通常因含有各種官能團而具有不同的生物活性。?

最新研究發(fā)現(xiàn)，這些官能團能夠利用氫鍵或者其它非共價鍵作用而與其它有機分子通過分子間的識別作用生成超分子化合物，即藥物共晶，從而有效改善藥物本身的結(jié)晶性能、物化性質(zhì)及藥效，成為藥物固體制劑的一個新選擇。被引入的有機分子，也稱為共晶試劑，可以是輔料、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸及食品添加劑等，因此，對于一個給定的藥物，可能生成數(shù)以百計的藥物共晶，為劑型設(shè)計提供了更多的選擇．?此外，新的藥物共晶可獲得知識產(chǎn)權(quán)保護，延長原有藥物的市場周期，具有廣闊的應(yīng)用前景。

??超分子化學(xué)在藥物開發(fā)中的應(yīng)用研究是國際學(xué)術(shù)界和工業(yè)界共同關(guān)注的一個熱點。藥物共晶是藥物活性成分與共晶試劑通過分子間作用力(?如氫鍵)?而形成的一種新晶型，它可改善藥物活性成分的理化性質(zhì)和生物利用度，所以近年來有關(guān)藥物共晶的研究已成為藥學(xué)領(lǐng)域一大熱點。

氨溴索的功能主要有一以下幾點：溶解黏痰、痰液排出功能、抗氧化作用及清除自由基、促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)(PS)的合成和釋放，氨其中溴索溶解粘痰的機制①抑制DNA分解②促使氣管支氣管粘液細(xì)胞的溶酶體釋放,使痰液中的酸性粘蛋纖維斷裂③抑制氣管、支氣管腺體粘蛋白的分泌④增加呼吸道漿液分泌,使得粘痰被稀釋。由于其穩(wěn)定性和溶解度方面的不足，該化合物以鹽酸氨溴索的形式獲得了美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統(tǒng)疾病。我們通過對大量酸進(jìn)行了篩選，獲得了氨溴索與間羥基苯甲酸形式的共晶，且具有良好的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的氨溴索藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行測試，對其性能進(jìn)行了表征。

本發(fā)明所選用了原料藥氨溴索，它的化學(xué)名稱為4-[（2-氨基-3,5-二溴芐基）氨基]環(huán)己醇，分子式為C₁₃H₁₈Br₂N₂O，其其結(jié)構(gòu)式如（a）所示；對羥基苯甲酸分子式為C₇H₆O₃，其結(jié)構(gòu)式如（b）所示。

結(jié)構(gòu)式如下

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?????本發(fā)明制備得到的氨溴索藥物共晶，其晶體結(jié)構(gòu)簡單概括如下：一個氨溴索分子，一個間羥基苯甲酸通過氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成氨溴索藥物共晶的基本單元，其中一個氨溴索分子的N（N2）原子作為氫鍵的給予體，一個間羥基苯甲酸分子中的O（O2）原子作為氫鍵的接受體而形成一個氫鍵。