[發明專利]鹽酸莫西沙星的新制備方法

在審

• 申請號: 201410405140.7
• 申請日: 2014-08-15
• 公開（公告）號: CN104230925A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 傅雪琦;沈羽君
• 申請（專利權）人: 江蘇天一時制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07F5/04
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發明涉及一種鹽酸莫西沙星的制備方法。?

背景技術

鹽酸莫西沙星是德國拜耳公司研制的第四代氟喹諾酮類藥物，化學名為1-環丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氫--4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽。本品于1999年9月首次在德國上市，同年12月在美國上市，用于治療急性鼻竇炎、慢性支氣管炎的急性發作、社區獲得性肺炎，以及無并發癥的皮膚感染和皮膚軟組織感染；本品特點是幾乎沒有光敏反應，是治療呼吸道感染較好的藥物。?

文獻報道的鹽酸莫西沙星合成主要有以下幾種方法。?

歐洲專利EP550903《Quinolone-and?naphthyridone?carboxylic?acid?derivatives?as?antibacterial?agents》公開的鹽酸莫西沙星的合成方法,路線如下：?

該方法簡單直接，但通過實驗分析，發現雜質種類略多，且隨反應時間增加雜質量逐漸變多；該方法步驟較多且每步收率不高，影響了最終的莫西沙星收率。?

專利WO2005012285《AN?IMPROVED?PROCESS?FOR?THE?PREPARATION?OF?MOXIFLOXACIN?HYDROCHLORIDE》公開的鹽酸莫西沙星合成方法，路線如下：?

該方法的雜質種類有明顯的減少，但較高的回流反應溫度使得雜質量隨反應的進行增加較為明顯，且螯合物與雜氮小環反應后，使用正己烷洗晶，再用NaOH及乙酸處理得羧酸莫西，再鹽酸處理成鹽；如此導致步驟繁雜，所需物料較多，不適于工業化生產。?

專利CN102276603B《一種鹽酸莫西沙星的清潔制備方法》公開的鹽酸莫西沙星合成方法，路線如下：?

該方法在WO2005012285的基礎上，直接使用鹽酸處理脫去螯合,其取代反應仍使用較高的反應溫度,回流反應，能耗較高，且必須蒸去原溶劑乙腈補加醇后才能進行酸化操作，此外雜質量隨反應的進行增加較明顯。?

發明內容

本發明目的在于提供一種反應條件溫和、步驟簡捷、成本低、收率高，易于工業化生產的一種鹽酸莫西沙星的制備方法。?

已有技術未見在醇溶劑中進行主環螯合物與氮雜雙環的取代反應，申請人研究中意外發現，縮合反應使用醇溶劑，仍可順利反應，省去了蒸去乙腈再醇溶解的步驟，步驟大大簡化，有必要時仍可蒸去醇溶劑，正己烷或石油醚洗晶純化后再補加醇溶解、酸化成鹽。?

本發明中提供了結構如式(II)所示的鹽酸莫西沙星的制備方法，包括如下步驟：?

以結構如式(I)所示的主環螯合物和(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷為原料，吸酸劑存在條件下，在溶劑中進行縮合反應后，經處理酸化成鹽、結晶、過濾、洗滌、干燥得到鹽酸莫西沙星，縮合反應的溶劑為醇。?

所述的主環螯合物、溶劑、吸酸劑、(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的重量比為1：(2-10)：(0.08-0.96)：(0.30-0.59)。?

所述的醇溶劑為碳數小于等于4的一元醇或二元醇中的一種或任意多種的混合溶劑。?

所述的醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或任意多種的混合溶劑。?

所述的醇溶劑為乙醇或異丙醇。?

所述的醇溶劑為乙醇。?

所述吸酸劑為有機堿或無機堿。?

所述吸酸劑為三乙胺。?

所述的縮合反應溫度為30-80℃。?

所述的經處理酸化成鹽方法為直接向反應溶液中加入鹽酸酸化成鹽，或者先減壓蒸去醇溶劑后用正己烷或石油醚洗晶再補加醇溶劑溶解后加入鹽酸酸化成鹽。?

所述的經處理酸化成鹽方法如下：直接向反應溶液中滴加3-12mol/L的鹽酸調至pH≤1，充分攪拌，酸化成鹽；或者先控溫在40-80℃，減壓蒸去醇溶劑，用正己烷或石油醚洗晶，再補加與縮合反應步驟相同醇溶劑，醇溶劑重量為主環螯合物的4倍，攪拌溶解,再向溶液中滴加3-12mol/L的鹽酸調至pH≤1，充分攪拌，酸化成鹽。?

所述的結晶、過濾、洗滌、干燥方法如下：酸化成鹽后，保溫0-20℃，攪拌1-2h養晶，過濾，用95％乙醇分兩次洗濾餅，控制溫度40-100℃，真空干燥至水分≤5.0％，得鹽酸莫西沙星干粉。?