[發(fā)明專利]鹽酸莫西沙星的新制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410405140.7
• 申請日: 2014-08-15
• 公開（公告）號: CN104230925A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設計）人: 傅雪琦;沈羽君
• 申請（專利權）人: 江蘇天一時制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07F5/04
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

1.結構如式(II)所示的鹽酸莫西沙星的制備方法，包括如下步驟：

以結構如式(I)所示的主環(huán)螯合物和(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷為原料，吸酸劑存在條件下，在溶劑中進行縮合反應后，經處理酸化成鹽、結晶、過濾、洗滌、干燥得到鹽酸莫西沙星，其特征在于，縮合反應的溶劑為醇。

2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所述的主環(huán)螯合物、溶劑、吸酸劑、(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的重量比為1：(2-10)：(0.08-0.96)：(0.30-0.59)。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的醇溶劑為碳數(shù)小于等于4的一元醇或二元醇中的一種或任意多種的混合溶劑。

4.根據(jù)權利要求3所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或任意多種的混合溶劑。

5.根據(jù)權利要求4所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的醇溶劑為乙醇或異丙醇。

6.根據(jù)權利要求5所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的醇溶劑為乙醇。

7.根據(jù)權利要求1或2所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述吸酸劑為有機堿或無機堿。

8.根據(jù)權利要求7所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述吸酸劑為三乙胺。

9.根據(jù)權利要求1或2所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的縮合反應溫度為30-80℃。

10.根據(jù)權利要求1或2所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，所述的經處理酸化成鹽方法為直接向反應溶液中加入鹽酸酸化成鹽，或者先減壓蒸去醇溶劑后用正己烷或石油醚洗晶再補加醇溶劑溶解后加入鹽酸酸化成鹽。

11.根據(jù)權利要求10所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的經處理酸化成鹽方法如下：直接向反應溶液中滴加3-12mol/L的鹽酸調至pH≤1，充分攪拌，酸化成鹽；或者先控溫在40-80℃，減壓蒸去醇溶劑，用正己烷或石油醚洗晶，再補加與縮合反應步驟相同醇溶劑，醇溶劑重量為主環(huán)螯合物的4倍，攪拌溶解,再向溶液中滴加3-12mol/L的鹽酸調至pH≤1，充分攪拌，酸化成鹽。

12.根據(jù)權利要求1或2所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的結晶、過濾、洗滌、干燥方法如下：酸化成鹽后，保溫0-20℃，攪拌1-2h養(yǎng)晶，過濾，用95％乙醇分兩次洗濾餅，控制溫度40-100℃，真空干燥至水分≤5.0％，得鹽酸莫西沙星干粉。

13.根據(jù)權利要求1或2所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的結構如式(I)所示的主環(huán)螯合物的合成方法如下：乙酸酐加熱到70℃，在70-90℃之間緩慢加入硼酸，升溫回流1h，然后冷卻至70℃，攪拌下加入1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升溫至100-105℃之間反應1h，冷卻至0℃，水洗、過濾、洗晶，干燥得螯合物；其中所述的乙酸酐、硼酸、喹啉羧酸酯的重量比為(2.0-5.0)：(0.3-0.5)：1。

14.根據(jù)權利要求13所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的水洗、過濾、洗晶方法如下：先緩慢加入足量冰水，然后加入0-5℃的足量冷水，保持在0-5℃之間2h，產物析出，過濾，足量水洗滌，干燥；所述的喹啉羧酸酯的重量與三次所用水的體積的重量體積比為1:(4-14):(4-14):(4-14)。

15.根據(jù)權利要求13所述的鹽酸莫西沙星的制備方法，其特征在于，所述的干燥方法如下：控溫40-60℃，真空干燥至水分≤5.0％。

16.制備結構如式(Ⅲ)所示的莫西沙星中間體的方法，包括如下步驟：

以結構如式(I)所示的主環(huán)螯合物和(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷為原料，吸酸劑存在條件下，在溶劑中進行縮合反應，其特征在于，縮合反應的溶劑為醇。