[發明專利]2-((4R, 6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的簡便制備方法

有效

• 申請號: 201410404491.6
• 申請日: 2014-08-15
• 公開（公告）號: CN104230880A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 戚聿新;李新發;張明峰;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

技術領域

本發明涉及一種2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的合成方法，該化合物是制備阿托伐他汀鈣的重要側鏈，屬于阿托伐他汀鈣中間體合成技術領域。?

背景技術

心血管病是一類嚴重危害人類健康的主要疾病，阿托伐他汀鈣是用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥、冠心病和腦中風的首選藥物。阿托伐他汀鈣，中國商品名為“立普妥”，化學名為(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣鹽，其化學結構如下：?

阿托伐他汀鈣自2000年以來一直占據全球暢銷藥首位，其合成工藝的優化一直倍為關注。?

阿托伐他汀鈣的合成方法較多采用Paal-Knorr合成法，Paal-Knorr合成法的核心是重要中間體2-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基)-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(Ⅶ)和2-(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸酯(Ⅰ)的制備，以及利用該兩種中間體經Paal-Knorr反應得到阿托伐他汀內酯，再經水解得到阿托伐他汀鈣，而式Ⅰ側鏈化合物的合成是阿托伐他汀鈣的關鍵。?

目前，相對具有工業化價值的Ⅰ的合成方法是以(3S)-4-氰基-3-羥基丁酸酯為原料，通過LDA(二異丙基氨基鋰)-乙酸叔丁酯脫質子縮合，再經二乙基甲氧基硼烷-硼氫化鈉選擇性還原生成順式二醇化合物，?經雙羥基保護后，還原氰基而得。反應步驟繁瑣，起始原料不易獲得，使用LDA-乙酸叔丁酯安全隱患大，不對稱還原反應要求超低溫，操作不便，并且原料價格高，難于大規模生產。CN103614430A公開了一種阿托伐他汀鈣中間體的合成方法，將(3S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯經縮合、不對稱生物催化還原、羥基保護制得[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯，然后在溴化亞銅及含氮化合物配體作用下與硝基甲烷縮合后，經雷尼鎳催化氫化還原制得阿托伐他汀鈣中間體[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯。該方法使用手性原料(3S)-4-溴-3-醛基丁酸乙酯為起始原料，價格較高，不易獲得；縮合時操作要求高，LDA價格高；不對稱生物催化工業化放大重現性低；以及硝基甲烷縮合收率較低，共需要5步反應，反應過程繁瑣。?

上述現有技術諸多問題導致式Ⅰ側鏈化合物合成成為制約阿托伐他汀鈣合成的瓶頸，因此需要研發一種簡便低耗、綠色安全和易于工業化的新合成方法，為他汀類藥物的工業化奠定基礎。?

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種簡便的式Ⅰ側鏈化合物的制備方法，即一種2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯(Ⅰ)的簡便制備方法。其中的“乙酸酯”包括甲酯、乙酯和叔丁酯及其它碳四及碳四以下的酯。?

本發明的技術方案如下:?

一種式I化合物2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，?

其中，R2為甲基、乙基、叔丁基、碳四烷基或其它碳四以下烷基；?

包括步驟如下：?

(1)2-((4R,6R)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯(Ⅵ)的合成?

以3-氰基丙烯(Ⅱ)為起始原料，與3,3-二烷氧基丙酸酯(Ⅲ)或3-烷氧基丙烯酸酯(Ⅳ)，于溶劑中、在路易斯酸催化作用下，于10-100℃反應生成式Ⅴ化合物，再經水解脫保護，用亞硫酸鈉水溶液洗滌除去游離的2-甲酰乙酸酯，水層用甲苯萃取，所得有機層在質子酸催化劑作用下與丙酮或2,2-二烷氧基丙烷成環反應制備式Ⅵ化合物；?

(2)式I化合物的合成?

式Ⅵ化合物于飽和的氨氣醇溶液中，在蘭尼鎳催化劑存在下，通入氫氣，經加氫還原氰基，制得式I化合物；?

反應式如下：?

其中：R₁為甲基、乙基、異丙基、正丙基、叔丁基、異丁基?

R₂為甲基、乙基、叔丁基、碳四烷基或其它碳四以下烷基?