[發明專利]2-((4R, 6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的簡便制備方法

有效

• 申請號: 201410404491.6
• 申請日: 2014-08-15
• 公開（公告）號: CN104230880A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 戚聿新;李新發;張明峰;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

1.一種式I化合物2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，

其中，R2為甲基、乙基、叔丁基、碳四烷基或其它碳四以下烷基；

包括步驟如下：

(1)2-((4R,6R)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯(Ⅵ)的合成

以3-氰基丙烯(Ⅱ)為起始原料，與3,3-二烷氧基丙酸酯(Ⅲ)或3-烷氧基丙烯酸酯(Ⅳ)，于溶劑中、在路易斯酸催化作用下，于10-100℃反應生成式Ⅴ化合物，再經水解脫保護，用亞硫酸鈉水溶液洗滌除去游離的2-甲酰乙酸酯，水層用甲苯萃取，所得有機層在質子酸催化劑作用下與丙酮或2,2-二烷氧基丙烷成環反應制備式Ⅵ化合物。

(2)式I化合物的合成

式Ⅵ化合物于飽和的氨氣醇溶液中，在蘭尼鎳催化劑存在下，通入氫氣，經加氫還原氰基，制得式I化合物；

反應式如下：

其中：R₁為甲基、乙基、異丙基、正丙基、叔丁基、異丁基

R₂為甲基、乙基、叔丁基、碳四烷基或其它碳四以下烷基。

2.如權利要求1所述的2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的3,3-二烷氧基丙酸酯選自3,3-二乙氧基丙酸乙酯，3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3,3-二乙氧基丙酸叔丁酯，所述的3-烷氧基丙烯酸酯選自3-甲氧基丙烯酸乙酯，3-乙氧基丙烯酸乙酯，3-甲氧基丙烯酸叔丁酯或3-乙氧基丙烯酸叔丁酯。

3.如權利要求1所述的2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述路易斯酸催化劑、3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯與3-氰基丙烯的物質的量比為(0.05-0.5)：(2.0-2.5)：1。

4.如權利要求1所述的2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲氧基環戊烷或甲苯。

5.如權利要求1所述的2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟(1)中路易斯酸催化反應的溫度為40-75℃；優選反應時間為4-6小時。

6.如權利要求1所述的2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的質子酸催化劑為質量分數98％的硫酸、苯磺酸或對甲基苯磺酸。

7.如權利要求1所述的2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟(1)質子酸催化劑與3-氰基丙烯的物質的量比為(0.005-0.1)：1。

8.如權利要求1所述的2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的飽和的氨氣醇溶液是指常溫下向C1-C4醇中通入氨氣至飽和。

9.如權利要求1所述的2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟(2)中，以式Ⅵ化合物計，所述的催化劑蘭尼鎳用量為5-30％質量比。

10.如權利要求1所述的2-((4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯的制備方法，其特征在于步驟(2)的加氫還原溫度為20-80℃，反應時間1-12小時，氫氣壓力為10-20大氣壓。