[發(fā)明專利]一種2-(4-溴芐基)吡咯烷的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410403135.2
• 申請日: 2014-08-17
• 公開（公告）號: CN104292143A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳芳軍;李書耘;鄧澤平
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/08
• 分類號: C07D207/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及2-(4-溴芐基)吡咯烷的一種制備方法。

技術(shù)背景

化合物2-(4-溴芐基)吡咯烷，英文名為2-(4-bromobenzyl)pyrrolidine，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物2-(4-溴芐基)吡咯烷及相關(guān)的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前2-(4-溴芐基)吡咯烷的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種制備2-(4-溴芐基)吡咯烷的方法，以對溴苯乙酸為起始原料，經(jīng)過酯化、偶聯(lián)、開環(huán)、閉環(huán)、還原得到目標產(chǎn)物6。合成路線如圖1所示。合成步驟如下：

(1)以對溴苯乙酸為起始原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)得到2；

(2)把2與2-乙基丁脒進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到3；

(3)把3進行還原反應(yīng)得到4；

(4)把4進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到5，

(5)把5進行還原反應(yīng)得到目標化合物6，

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的催化劑選自對甲基苯磺酸；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的堿選自碳酸鉀；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的所用的還原劑選自硼烷；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物5所用的堿選自氫氧化鈉；所述的還原反應(yīng)制備化合物6所用的還原劑選自硼氫化鈉。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自甲醇；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自鄰二甲苯；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自乙醇；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲苯；所述的還原反應(yīng)制備化合物6所用的溶劑選自甲醇。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是室溫；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是室溫；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物6所用的溫度是室溫。

本發(fā)明涉及一種2-(4-溴芐基)吡咯烷的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻報道。

附圖說明

圖1是化合物2-(4-溴芐基)吡咯烷的合成路線圖。

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

具體實施例方式

實施例1

(1)2-(4-溴苯基)乙酸甲酯的合成

把20g對溴苯乙酸加入到400ml甲醇中，加入2g甲基苯磺酸，室溫攪拌24小時，濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到22g?2-(4-溴苯基)乙酸甲酯。

(2)3-(2-(4-溴苯基)乙?；?吡咯烷-2-酮的合成

把20g?2-(4-溴苯基)乙酸甲酯加入到320ml鄰二甲苯中，再加入14g?2-乙基丁脒，加入9g碳酸鉀，加熱回流過夜，冷卻至室溫，濃縮，再加入水和二氯甲烷，萃取分液，收集有機相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得15g?3-(2-(4-溴苯基)乙?；?吡咯烷-2-酮。

(3)5-氨基-1-(4-溴苯基)戊-2-酮的合成

把14g?3-(2-(4-溴苯基)乙酰基)吡咯烷-2-酮入到120ml乙醇中，緩慢加入30ml硼烷-四氫呋喃溶液，攪拌4小時，濃縮，得到11g?5-氨基-1-(4-溴苯基)戊-2-酮的粗品。

(4)5-(4-溴芐基)-3,4-二氫-2H-吡咯的合成

把10g?5-氨基-1-(4-溴苯基)戊-2-酮的粗品加入到100ml甲苯中，加入3g氫氧化鈉，回流24小時，降至室溫，過濾，濾液濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到5.1g?5-(4-溴芐基)-3,4-二氫-2H-吡咯。

(5)2-(4-溴芐基)吡咯烷的合成

把5g?5-(4-溴芐基)-3,4-二氫-2H-吡咯加入到100ml甲醇中，緩慢加入2.3g硼氫化鈉，室溫攪拌6小時，加入飽和氯化銨，再加入乙酸乙酯進行萃取，分液，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到4.1g?2-(4-溴芐基)吡咯烷。