[發明專利]一種異構體的轉化方法

有效

• 申請號: 201410401622.5
• 申請日: 2014-08-14
• 公開（公告）號: CN104130264A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 賴金強;寇景平
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術領域

本發明涉及一種藥物的異構體的回收再利用的方法，屬于制藥技術領域。

背景技術

具有手性碳的化合物，其用作藥物時，常常是需要其某單一構型的化合物，其它構型化合物則作為雜質。在制備過程中，為了獲得單一構型的藥物，常用的方法是通過特殊條件控制手性合成或者將消旋體進行拆分。在使用拆分方法以獲得單一構型的藥物過程中，非需要的構型的化合物難以獲得再回收利用以轉化為需要的構型藥物。

中國專利02813558.X公開了一種可用于治療II型糖尿病的二肽基酶-IV抑制劑，稱為化合物(1-1)，為R構型，其結構如下式(1-1)所示：

其S構型異構體，稱為化合物(1-2)，結構如下式(1-2)所示：

其中，

Ar為未被取代或被1-5個獨立鹵素或三氟甲基所取代的苯基；

X選自：N和CR²；R²獨立地選自：氫，直鏈或支鏈且未被取代或被1-5個氟原子所取代的C1-C6的烷基，未被取代或被1-3個獨立選自氟、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯基；

R¹選自：氫，直鏈或支鏈且未被取代或被苯基或1-5個氟原子取代的C1-C6的烷基。

在化合物(1-1)作為藥物應用中，化合物(1-2)被視為雜質或廢棄物。

化合物(1-1)可以通過先還原再拆分的方法制備，其中，S構型異構體被視為副產物，在制備過程中難以再回收利用，造成生產成本的提高。因此，若能夠將S構型化合物(1-2)回收再利用，轉化為可供利用的中間體或需要的化合物(1-1)，則會大大降低生產成本。

發明內容

為了解決上述缺點，發明人通過研究，開發了一種將視為雜質廢棄物的S構型化合物(1-2)轉化為消旋物而回收再利用的方法。

發明概述

本發明提供了一種方法，通過將S構型異構體雜質轉化為消旋物，然后再經過拆分可獲得需要構型的化合物，使廢棄物得到回收利用，降低了生產成本。

術語定義

西格列汀：指化學名為7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑酮[4,3-a]吡嗪的化合物。

S-西格列汀或西格列汀S構型異構體等表述：指化學名為7-[(3S)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑酮[4,3-a]吡嗪的化合物。

發明詳述

化合物(1-1)，為R構型，其結構如下式(1-1)所示，

其S構型異構體，稱為化合物(1-2)，結構如下式(1-2)所示：

其中，

Ar為未被取代或被1-5個獨立鹵素或三氟甲基所取代的苯基；

X選自N和CR²；R²獨立地選自：氫，直鏈或支鏈且未被取代或被1-5個氟原子所取代的C1-C6的烷基，未被取代或被1-3個獨立選自氟、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯基；

R¹選自氫，直鏈或支鏈且未被取代或被苯基或1-5個氟原子取代的C1-C6的烷基。

在一些實施例中，化合物(1-1)為西格列汀，其結構式為：

根據專利申請WO2009084024等文獻的報道，可以采用化合物(03)經過拆分獲得需要的R構型化合物(1-1)；在此過程中，拆分后余下的S構型化合物(1-2)作為副產物被放棄：

本發明第一方面提供了一種化合物(1-2)制備原料化合物(03)的方法，其包括：化合物(1-2)與硫醇在自由基引發劑或引發源作用下，消旋轉化為化合物(03)：

其中，

Ar，X，R¹如前述所定義。

在一些實施例中，化合物(1-2)為西格列汀S構型異構體。

所述硫醇選自芐硫醇，巰基乙酸乙酯，巰基乙酸甲酯，1,2-乙二硫醇，辛硫醇，十二硫醇，1,3-丙二硫醇中的一種或多種。在一些實施方式中，所述硫醇為1,2-乙二硫醇，