[發(fā)明專利]二取代苯甲酰胺類化合物及其合成方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410401139.7
• 申請日: 2014-08-14
• 公開（公告）號(hào): CN104151256A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于燕;王曉朦;張三奇;胡森科;呂社民;梅其炳
• 申請（專利權(quán)）人: 西安交通大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D251/18
• 分類號(hào): C07D251/18;C07D239/48;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 陸萬壽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二取代苯甲酰胺類化合物及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性疾病之一。近20年來，我國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷上升，腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例達(dá)220萬人以上，死亡約160多萬，在治患者600萬人以上。

目前腫瘤的治療手段仍然是傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治療及藥物治療，但在很大程度上仍是以藥物治療為主。因此，研究開發(fā)新的抗腫瘤藥物具有重要意義。

近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，對腫瘤發(fā)病機(jī)理有了更多的認(rèn)識(shí)，找到了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn)，使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許多新的成就，如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、PI3K抑制劑，mTOR抑制劑等。

在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，一些激酶呈現(xiàn)高表達(dá)或過度激活。針對這一特點(diǎn)，已經(jīng)開發(fā)了吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗腫瘤藥物。但是，有些藥物應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)其有效率并不高，有些作用于單一靶點(diǎn)的藥物容易產(chǎn)生耐藥性。因此，研發(fā)新的抗腫瘤藥物或同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物具有重要意義。

文獻(xiàn)ACS?Med.Chem.Lett.2011,2,774–779報(bào)道，BKM120具有很好的抑制激酶PI3K的活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其具有很好的抗腫瘤活性，但是，BKM120合成試劑昂貴，合成產(chǎn)率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種二取代苯甲酰胺類化合物及其合成方法和應(yīng)用，該二取代苯甲酰胺類化合物具有抗腫瘤活性，其合成原料易得、方法簡單、環(huán)境友好，因而適于應(yīng)用抗腫瘤藥物的制備。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

一種二取代苯甲酰胺類化合物，該類化合物的結(jié)構(gòu)式如下式：

其中，R為羥基、甲氧基、芐氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氫，R取代基連接在苯環(huán)的2-位或3-位；X為CH或N。

一種二取代苯甲酰胺類化合物的合成方法，包括以下步驟：

1)將2,4,6-三氯三嗪或2,4,6-三氯嘧啶與嗎啉反應(yīng)，得到化合物A；

2)將2-取代-5-溴苯甲酰胺或3-取代-5-溴苯甲酰胺制備成硼酸酯類化合物B；

3)在PdCl₂(dppf)催化下，將化合物A、硼酸酯類化合物B與堿金屬鹽在溶劑中混合，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌回流反應(yīng)，然后蒸出溶劑，分離得到二取代苯甲酰胺類化合物；其中，化合物A和硼酸酯類化合物B的反應(yīng)摩爾比為(1:1)～(2:1)。

所述化合物A為2,4-二嗎啉基-6-氯嘧啶或2,4-二嗎啉基-6-氯三嗪；所述硼酸酯類化合物B為2-甲氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺，2-芐氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺，3-甲氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺，3-三氟甲基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺或3-三氟甲氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺。

所述的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺或水中的一種或幾種，且每摩爾化合物A加入的溶劑用量為5～10L。

所述的堿金屬鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或醋酸鈉，該堿金屬鹽與化合物A的摩爾比為(1:1)～(3:1)。

所述的攪拌回流反應(yīng)的時(shí)間為2～10h。

二取代苯甲酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

二取代苯甲酰胺類化合物在制備抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7藥物制劑中的應(yīng)用。

二取代苯甲酰胺類化合物在制備抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116藥物制劑中的應(yīng)用。

將二取代苯甲酰胺類化合物添加輔料制成片劑、膠囊劑、軟膠囊劑或注射劑；其中，每片或?；蛑е苿┲泻?0～500mg的二取代苯甲酰胺類化合物；所述的輔料為穩(wěn)定劑、增溶劑、潤滑劑、崩解劑或矯味劑中的一種或幾種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：

本發(fā)明公開的二取代苯甲酰胺類化合物是在化合物BKM120結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上做出的創(chuàng)新。BKM120的結(jié)構(gòu)中嗎啉環(huán)的氧原子和吡啶環(huán)的2-氨基是其藥效團(tuán)。本發(fā)明采用苯甲酰胺的結(jié)構(gòu)片段代替了BMK120中的氨基吡啶片段，酰胺結(jié)構(gòu)中的氨基可與激酶形成氫鍵，從而得到具有抗腫瘤活性的結(jié)構(gòu)新穎的化合物。因而本發(fā)明公開的二取代苯甲酰胺類化合物與BKM120具相似的藥效團(tuán)，也具有抑制激酶PI3K和抗腫瘤活性。