[發明專利]一種米力農化合物及含有該化合物的藥物組合物

有效

• 申請號: 201410400971.5
• 申請日: 2014-08-15
• 公開（公告）號: CN104173343A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 蔡翔;黎翩
• 申請（專利權）人: 朗天藥業（湖北）有限公司
• 主分類號: A61K31/444
• 分類號: A61K31/444;A61K9/08;A61K47/04;A61P9/04
• 代理公司: 北京市中聯創和知識產權代理有限公司 11364
• 代理人: 賈保法

技術領域

本發明涉及一種米力農化合物及其藥物組合物，以及用所述組合物制備的藥物組合物的制備方法。

背景技術

米力農（milrinone，又稱甲氰吡酮，米利酮）為類白色結晶粉末，無臭，在水或乙醇中幾乎不溶，在稀鹽酸中略溶，一般采用1-（4-吡啶基）-丙酮為起始原料；與原甲酸三乙酯，乙酸酐室溫下反應制得1-乙氧基-2-（4-吡啶基）-乙烯基甲基酮；最后在堿性環境中與氰乙酰胺環合得到米力農；最后用二甲基甲酰胺和水混合溶劑重結晶。

米力農作為一種非強心甙、非兒茶酚胺類的新型強心藥，主要適用于對洋地黃、利尿劑、血管擴張劑治療無效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭，兼有正性肌力作用和血管擴張作用，是治療中、重度心力衰竭的首選藥物。

作為磷酸二酯酶抑制劑，米力農為氨力農的同類藥物，作用機理與氨力農相同。口服和靜注均有效，兼有正性肌力作用和血管擴張作用。但其作用較氨力農強10～30倍。耐受性較好。本品正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細胞內環磷酸腺苷（cAMP）濃度增高，細胞內鈣增加，心肌收縮力加強，心排血量增加。而與腎上腺素β1受體或心肌細胞Na+、K+?-ATP酶無關。?其血管擴張作用可能是直接作用于小動脈或所致，從而可降低心臟前、后負荷，降低左心室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數，但對平均動脈壓和心率無明顯影響。米力農的心血管效應與劑量有關，小劑量時主要表現為正性肌力作用，當劑量加大，逐漸達到穩態的最大正性肌力效應時，其擴張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸加強。

????CN1679566A中采用乳酸為助溶劑和pH調節劑，制備出一種米力農注射液，其優點是制備工藝簡單，臨床使用方便，不需要稀釋。但由于其劑型為大輸液，且每?100ml?含有872mg?氯化鈉，額外加入的鈉鹽所帶來的不良反映就給患者特別是心功能不全、心力衰竭的病人帶來了額外的安全性方面的危險，且該大輸液還另外有運輸不便、增加藥品的光照程度從而影響藥品穩定性等缺點。

CN102552121A中提供一種新的米力農注射液及其制備方法。該米力農注射液為小水針（也稱小體積注射液），穩定性好、米力農有關物質（雜質）含量低、臨床使用效果好、不增加患者的鈉鹽攝入，可在臨床使用時根據患者的具體情況與葡萄糖注射液或氯化鈉注射液配置后靜脈滴注。

?CN100581546C提供的鹽酸米力農注射液中，米力農作為主藥成分純度高達99?.?8995?％（未經實際驗證），乳酸替代鹽酸后制備的注射液的有關物質含量有所升高，米力農作為主藥成分純度為?98?.?6796?％（未經實際驗證）。

CN103655562A提供了一種注射用米力農藥物組合物，以鹽酸半胱氨酸為助溶劑和pH調節劑，以依地酸鈉鈣為等滲調節劑。?

CN101152180A中在制備米力農注射液時，采用醋酸、磷酸或硫酸中的一種或數種作為pH調節劑和助溶劑。長期試驗后發現醋酸、磷酸或硫酸米力農注射液中的有關物質含量比乳酸米力農注射液的含量顯著降低。

本申請人早期的專利CN102579329A提供了一種乳酸米利農注射用藥物組合物，加入了最佳劑量的維生素C及葡甲胺，以解決使用乳酸助溶時穩定性以及澄明度差的問題。

但是現有技術中的米力農注射液的雜質含量明顯偏高，對米力農的藥效和生物利用度產生了一定的影響；另一方面，雜質含量較高有可能產生一定的副作用，由此提出本發明。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種雜質含量較低的米力農注射液；

本發明的另一個目的在于提供一種制備米力農注射液的方法。

本發明的目的可以通過以下方式得以實現：

本發明為提高米力農注射液的療效，減少雜質含量，改進了米力農注射液的配方和生產工藝，盡可能的減少注射液中有關雜質的含量，提高了米力農注射液的藥效。

為實現上述目的，本發明采用如下的技術方案：

一種米力農藥物組合物，其配方如下：

米力農????1g

氯化鈉????9g

乳酸?????適量

注射用水???1000ml

一種米力農注射液的制備方法，其具體步驟為：

在少量水，低的pH環境，加熱下一次性加入米力農，攪拌使米力農完全溶解，加入高濃度活性炭；緩慢加入注射用水至一定量，保溫攪拌下一次性加入氯化鈉至溶解完全，并加入適當濃度的活性炭；加入注射用水至全量，保溫攪拌下加入低濃度活性炭并調節pH，煮沸熱過濾；料液循環精濾；灌裝濕熱滅菌后保存。