[發明專利]含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的滲透泵控釋組合物

在審

• 申請號: 201410400501.9
• 申請日: 2014-08-13
• 公開（公告）號: CN104127401A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 張雪梅;王麒麟;孫考祥;李佩;蓋蕓蕓
• 申請（專利權）人: 山東綠葉制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61K9/44;A61K9/30;A61K9/24;A61K9/36;A61P25/24
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的滲透泵控釋組合物及其制備方法。

背景技術

抑郁癥是一種常見而嚴重的精神疾病，已成為危害人類健康的第四大疾病，目前全世界抑郁癥的發病率可達5％～12％，每年約有15％的抑郁癥病人自殺身亡。藥物干預是緩解抑郁癥患者癥狀、提高患者生活質量的有效手段。傳統治療抑郁癥的藥物很多，但都因為不良反應大、依從性差等原因使抑郁癥的治療受到限制。目前臨床上廣泛使用的新型抗抑郁藥為選擇性5-羥色胺的重攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs)，其療效已經得到了臨床肯定。

文拉法辛，化學名為1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環已醇，為SNRIs類抗抑郁藥的代表藥物，由美國惠氏(Wyeth)公司1994年開發上市，商品名Effexor，劑型為口服緩釋片、緩釋膠囊和緩釋小丸。文拉法辛具有抑制去甲腎上腺素重吸收和拮抗5-HT雙重作用，被廣泛用于治療抑郁癥等疾病，對各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效。

文拉法辛口服生物利用度為45％，在肝臟內廣泛代謝，主要代謝產物是O-去甲基文拉法辛(ODV)，主要通過腎臟排泄【Klamerus?KJ,Maloney?K,Rudolph?RL,et?al.Introduction?of?a?composite?parameter?to?the?pharmacokinetics?of?venlafaxine?and?its?active?O-desmethyl?metabolite[J].Journal?of?Clinical?Pharmacology.1992,32(8):716-724】

美國惠氏公司于2000年開始開發ODV的琥珀酸鹽口服劑型(DVS-233)，作為新一代的抗抑郁藥，目前FDA已批準上市。相對于攝入文拉法辛，直接攝入O-去甲基文拉法辛治療有關中樞神經系統疾病具有單一化合物原則的優勢，有利于更好地調整劑量與療效，降低副作用，降低與其他藥物相互作用的風險。但是，O-去甲基文拉法辛化學結構中增加了一個羥基，親水性增加，從而降低了其口服的生物利用度，并可能導致未吸收藥物的系統前(Pre-system)副作用的增加。為了克服以上有關O-去甲基文拉法辛的缺陷，通過合成O-去甲基文拉法辛的前體藥物，有可能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高療效，減少副作用。

CN1955159公開了O-去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物，由于比ODV在結構中少了一個羥基，親脂性增加，有利于透過消化道粘膜進行吸收，而且化合物的生物利用度比ODV均有所提高。

發明內容

本發明提供了一種含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的滲透泵控釋組合物，其釋放更加完全、生物利用度更高。

具體來講，所述滲透泵控釋組合物含有通式(Ⅰ)化合物或其鹽，將式(Ⅰ)化合物或其鹽制備成熱熔擠出物后在進行后續制備。

R＝苯基，對甲基苯基，對甲氧苯基

所述鹽為鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽或琥珀酸鹽。

其中，所述熱熔擠出物中含有熱熔輔料，熱熔輔料與通式(Ⅰ)化合物或其鹽的重量比為20:1-3:1，優選為10:1-5:1。

所述熱熔輔料為聚維酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的一種或兩種，優選為PVP?S630、PEG4000、PEG6000；更優選為PVP和PEG的組合物，其重量比為4:1-10:1；尤其是PVP?S630：PEG6000＝8:1。具體地，熱熔擠出物中PVP?S630：PEG6000：通式(Ⅰ)化合物＝8:1:1。

所述滲透泵控釋組合物含有片芯重和包衣層，片芯包含熱熔擠出物、滲透壓活性物質和溶脹型聚合物。

滲透壓活性物質選自甘露醇、氯化鉀、氯化鈉，優選氯化鈉，選用氯化鈉時，累計釋放量更大，釋放更加完全；溶脹性聚合物選自聚維酮(PVP)、海藻酸鈉(SA)或聚氧乙烯(PEO)，優選PVP?K30、PEO，更優選PEO，選用PEO時，滲透泵組合物的累積釋放量更大，釋放更加完全，并且零級釋放時間最長。

熱熔擠出物占片芯重重量含量的10-65％，優選為20-55％；滲透壓活性物質占片芯重重量含量的10～60％，優選15～40％，更優選為20-25％；溶脹型聚合物占片芯重重量含量的1～20％，優選3～15％，更優選7-11％。