[發明專利]一種法羅培南鈉原料中二聚物雜質含量的測定方法

有效

• 申請號: 201410399741.1
• 申請日: 2014-08-15
• 公開（公告）號: CN104165957A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 程玉寶;劉俊華;杜青波;赫渦濤;傅文強;鐘雅妮
• 申請（專利權）人: 珠海聯邦制藥股份有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 劉東方

技術領域

本發明涉及藥物分析領域，特別涉及一種法羅培南鈉二倍半水合物中法羅培南二聚物雜質的定量分析方法。?

背景技術

法羅培南鈉二倍半水合物(以下文中簡稱的“法羅培南”或“法羅培南鈉”均指法羅培南鈉二倍半水合物)是非典型的β-內酰胺類抗生素，屬于青霉烯類的抗生素。其抗菌譜廣、對厭氧菌特別有效，勝過碳青霉烯類抗生素。如式(I)所示，?

本品能抑制由葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、卡他莫拉克氏菌、大腸桿菌、檸檬酸桿菌、克雷白氏桿菌、腸桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌、擬桿菌等中敏感菌所致的一系列感染性疾病，有很強的生物活性。與同類抗生素相比，法羅培南具有以下優勢：(1)口服吸收好，不用注射給藥，患者順應性更好；(2)已上市藥物均表現出不同程度的腎毒性，而法羅培南鈉臨床前研究中，犬連續給藥26周，劑量達2000mg/kg，未見腎毒性；(3)抗菌譜進一步擴展，耐藥菌株少。?

而實驗證明，β-內酰胺類抗生素變態反應與藥物中存在的高分子雜質有關，產品中的高分子雜質量的高低直接影響到藥物的用藥安全，培南類抗生素多數為全合成抗生素產品，由于空間位阻效應，培南類抗生素的聚合物多為二聚物形式的高分子雜質。本發明人發現法羅培南聚合物降解后也會形成二聚物形式的雜質(以下文中也稱為“二聚物”、“法羅培南二聚物”、“法羅培南鈉二聚物”)。因此、同樣需要對其中的致敏原法羅培南二聚聚合物雜質進行檢測，以保證法羅培南藥品的安全性。?

閆小燕等，HPLC法測定法羅培南鈉含量及有關物質(《藥物分析雜志》2006，26(7)965～967)公開了法羅培南含量及有關物質的檢測方法；趙霞等，法羅培南鈉中有關物質測定方法的建立(《中國藥學雜志》2005年3月第40卷第5期，385～388)公開了法羅培南鈉有關物質的檢測方法；上述方法均是針對法羅培南的有關物質測定而建立的，其主要用于控制法羅培南鈉原料及制劑中的工藝雜質和降解產物，而未涉及二聚物形式雜質的定量檢測。?

CN200910132008.2公開了一種測定法羅培南鈉原料及制劑中法羅培南聚合物質雜含量的方法，該方法采用葡聚糖凝膠色譜法測定法羅培南鈉原料及制劑中的聚合物，將主成分色譜峰前的峰作為聚合物的色譜峰，通過研究發現該色譜峰主要是法羅培南鈉的開環物，該方法同樣沒有涉及到法羅培南二聚物雜質的定量檢測。?

發明內容

針對以上情況，本發明提供一種法羅培南鈉二倍半水合物中法羅培南二聚物的定量分析檢測方法。本發明所述方法包括采用高效液相色譜法進行檢測，其中所述色譜條件為：反相色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱；?

流動相：流動相A：乙腈；流動相B：0.05％的三氟乙酸水溶液；進行線性梯度洗脫。?

作為實施方式之一，本發明法羅培南鈉中二聚物含量的測定方法中，?所述線性洗脫梯度如下：?

作為實施方式之一，本發明法羅培南鈉中二聚物含量的測定方法中，所述十八烷基硅烷鍵合硅膠柱為內徑4.6mm、長度100～250mm、粒徑3.5～5μm。?

本發明方法中所述十八烷基硅烷鍵合硅膠柱的來源不受任何限制，既可以由本領域技術人員按照本領域技術常識進行自行制備、也可以從市售產品中選擇購買。?

作為實施方式之一，本發明法羅培南鈉中二聚物含量的測定方法中，所述方法進一步包括高校液相色譜儀中的柱溫為25～40℃；作為進一步的實施方式之一、優選柱溫為40℃。?

作為實施方式之一，本發明法羅培南鈉中二聚物含量的測定方法中，所述方法進一步包括高校液相色譜儀中流動相的流速：0.8ml/min～1.2ml/min；作為進一步的實施方式之一、優選流速：1.0ml/min。?

作為實施方式之一，本發明法羅培南鈉中二聚物含量的測定方法中，所述方法進一步包括檢測器，所述檢測器包括但不限于紫外檢測器、二極管陣列檢測器或質譜檢測器；作為實施方式之一，優選采用紫外檢測器或二極管陣列檢測器，?

作為實施方式之一，本發明法羅培南鈉中二聚物含量的測定方法中，所述方法進一步包括高校液相色譜儀的檢測波長：210-350nm；作為實施方式之一，優選檢測波長優選240nm。?