[發(fā)明專利]基于亞細(xì)胞定位特異性的關(guān)鍵蛋白質(zhì)識別方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410399693.6
• 申請日: 2014-08-14
• 公開（公告）號: CN104156634B
• 公開（公告）日: 2017-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王建新;彭小清;李敏;羅軍偉;鐘堅(jiān)成
• 申請（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號: G06F19/18
• 分類號: G06F19/18
• 代理公司: 長沙市融智專利事務(wù)所43114
• 代理人: 黃美成

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域，涉及一種基于亞細(xì)胞定位特異性的關(guān)鍵蛋白質(zhì)識別方法。

背景技術(shù)

眾所周知，不同的蛋白質(zhì)對生物有機(jī)體生命活動的作用各有不同，重要性也各不相同。一股來說，在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中維持生物機(jī)體生命活動所必需的蛋白質(zhì)被認(rèn)為是關(guān)鍵蛋白質(zhì)。關(guān)鍵蛋白質(zhì)的缺失將導(dǎo)致細(xì)胞死亡或者無法復(fù)制繁殖。關(guān)鍵蛋白質(zhì)的識別可以促進(jìn)藥物標(biāo)靶技術(shù)的發(fā)展【注釋：藥物靶標(biāo)是指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子，如某些蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子。那些編碼靶標(biāo)蛋白的基因也被稱為靶標(biāo)基因。事先確定靶向特定疾病有關(guān)的靶標(biāo)分子是現(xiàn)代新藥開發(fā)的基礎(chǔ)。更通俗地講，就是使用某種藥物作用在生物大分子上，影響該生物大分子，從而對疾病產(chǎn)生療效。這個生物大分子就是藥物靶標(biāo)?！?。由于關(guān)鍵蛋白質(zhì)的剔除、打斷或者阻塞都可能導(dǎo)致生物體的死亡。因此，在目前抗菌素普遍存在抗藥性和藥物毒性問題的背景下，研究一些細(xì)菌病毒的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，有助于研發(fā)新的抗菌藥物。關(guān)鍵蛋白質(zhì)的識別還有助于合成生物研究的發(fā)展。合成生物的目標(biāo)是找出最小的能執(zhí)行特定任務(wù)的基因組。在2010年，J.Craig?Venter學(xué)會的研究人員移除絲狀支原體的所有非關(guān)鍵基因，創(chuàng)造第一個具有自我復(fù)制功能的人造細(xì)菌，稱作JCVI-syn1.0。

目前，識別關(guān)鍵蛋白質(zhì)的生物實(shí)驗(yàn)方法，例如單個基因敲除，RNA干擾和有條件基因敲除等，既浪費(fèi)時間又效率低下，而且只能在少量物種上實(shí)行。因此，迫切需要有效的計算方法來降低實(shí)驗(yàn)的成本，提高實(shí)驗(yàn)效率。

隨著高通量的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的積累，利用蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)來識別關(guān)鍵蛋白質(zhì)成為了目前的研究熱點(diǎn)。根據(jù)對一些物種的觀察，如酵母，線蟲和果蠅等，蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中擁有高度的蛋白質(zhì)結(jié)點(diǎn)更有可能是關(guān)鍵蛋白質(zhì)。從拓?fù)涞慕嵌葋砜?，高度連接的蛋白質(zhì)結(jié)點(diǎn)可以維持蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的基本特征，如果刪除這些蛋白質(zhì)結(jié)點(diǎn)將會引起整個蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的崩潰；從生物學(xué)的角度來看，這些高度連接的蛋白質(zhì)結(jié)點(diǎn)一股保證了蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的功能完整性。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是生物網(wǎng)絡(luò)中普遍存在的“中心性-致死性”法則。該法則表明蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中某一蛋白質(zhì)結(jié)點(diǎn)的拓?fù)涮卣髋c蛋白質(zhì)的關(guān)鍵性之間密切相關(guān)。近年來，一些基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯闹行男苑椒ū惶岢鰜碜R別關(guān)鍵蛋白質(zhì)，例如度中心性(Degree?Centrality，DC)，介數(shù)中心性(Betweenness?Centrality，BC)，接近性中心性(Closeness?Centrality，CC)，子圖中心性(Subgraph?Centrality，SC)，特征向量中心(Eigenvector?Centrality，EC)，信息中心性(Information?Centrality，IC)和鄰居中心性(Neighbor?Centrality，NC)等等。這些方法對蛋白質(zhì)在相互作用網(wǎng)絡(luò)中的中心性進(jìn)行打分，然后將這些得分進(jìn)行排序來判斷蛋白質(zhì)是否是關(guān)鍵蛋白質(zhì)。這類方法的優(yōu)點(diǎn)是不需要預(yù)先知道一部分關(guān)鍵蛋白質(zhì)來訓(xùn)練分類器，而是直接通過給蛋白質(zhì)打分來預(yù)測關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

這些基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯闹行男苑椒ǖ年P(guān)鍵蛋白質(zhì)預(yù)測準(zhǔn)確性依賴于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的可靠性。然而，目前可以得到的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)是不完整的，包含很多假陽性和假陰性。這些會影響關(guān)鍵蛋白質(zhì)識別的準(zhǔn)確性。隨著高通量生物數(shù)據(jù)的增多，最近一些研究者試圖結(jié)合其它生物信息來提高識別關(guān)鍵蛋白質(zhì)的準(zhǔn)確率。例如，Li等人通過考慮基因的功能注釋，構(gòu)建了一個加權(quán)的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，通過集成網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣髋c基因表達(dá)信息提出了PeC方法。除此之外，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法也被用來預(yù)測關(guān)鍵蛋白質(zhì)，常用的特征有GC內(nèi)容、蛋白質(zhì)長度、ORF長度等。例如，Acencio等人提出的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法結(jié)合網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣?、生物過程信息以及細(xì)胞定位等來識別關(guān)鍵蛋白質(zhì)。這些機(jī)器學(xué)習(xí)的方法通過學(xué)習(xí)一個物種中一些已知的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的特征，訓(xùn)練出一個分類器，然后利用這個分類器來識別該物種或其它物種中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。機(jī)器學(xué)習(xí)方法需要預(yù)先知道一部分關(guān)鍵蛋白質(zhì)，其性能取決于分類器的性能以及訓(xùn)練物種與預(yù)測物種之間的距離。

上述各類方法從不同的角度解決了關(guān)鍵蛋白質(zhì)識別存在的一些問題。然而，由于可利用的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)存在噪聲等因素，基于網(wǎng)絡(luò)水平的關(guān)鍵蛋白質(zhì)識別還存在很多挑戰(zhàn)。

公開號為102176223A的發(fā)明專利公開了一種基于關(guān)鍵蛋白質(zhì)和局部適應(yīng)的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別方法，其核心構(gòu)思是基于蛋白質(zhì)相互作用無向圖，并以關(guān)鍵蛋白質(zhì)為種子對關(guān)鍵蛋白質(zhì)進(jìn)行識別，這種方法雖然效果較佳，但是受制于種子的選擇，因此對于未知的蛋白質(zhì)識別難度較大。