[發(fā)明專利]一種拆分制備光學(xué)純R-1-苯乙胺的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410396874.3
• 申請日: 2014-08-13
• 公開（公告）號: CN104152526A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳永軍
• 申請（專利權(quán)）人: 陳永軍
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P13/00;C07C209/00;C07C211/27
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性胺的拆分制備方法，尤其涉及光學(xué)純R-1-苯乙胺的拆分及制備方法。

背景技術(shù)

光學(xué)純的手性胺是一種非常重要的藥物中間體。目前獲得光學(xué)純的手性胺主要通過以下幾種方法：酶拆分(Indian?J.?Chem.?Sect.?B?2005,?44,?1312-1316;?J.?Org.?Chem.?1997,?62,?3488-3495)；化學(xué)拆分：用手性α-羥基苯乙酸（US6342636;?Tetrahedron:?asymmetry,?1998,?9,?2219-2212）或保護(hù)的手性甘油醇衍生物拆分（Tetrahedron:?asymmetry,?1996,?7,?1117-1122;?Tetrahedron:?asymmetry,?2002,?13,?2277-2282）；通過相應(yīng)的醛經(jīng)不對稱合成得到（WO2004/110976;?J.?Org.?Chem.?1992,?57,?1237-1241）。

在現(xiàn)有的方法中，不對稱合成法成本高且經(jīng)常難得到光學(xué)純度高的產(chǎn)物；化學(xué)拆分法及酶法動(dòng)力學(xué)拆分存在原料的利用率低的缺點(diǎn)，最多只有50%；而現(xiàn)報(bào)道的酶法動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分法中，所使用的消旋催化劑通常是一些釕、銠等貴金屬的復(fù)合物，這些消旋催化劑成本極高，有些方法雖然實(shí)現(xiàn)了高轉(zhuǎn)化率，但是產(chǎn)品難以獲得讓人滿意的光學(xué)純度。。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是找到一種價(jià)格低廉的消旋催化劑，同時(shí)實(shí)現(xiàn)R-1-苯乙胺在拆分制備過種中的高收率以及高光學(xué)純度。

???為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種光學(xué)純R-1-苯乙胺的拆分制備方法：1）在高壓釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1.0~2.0的比例加入原料1-苯乙胺和酰基供體D-(-)-O-乙酰基扁桃酸，最后再按原料1-苯乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym?435和KT-02，高壓釜密封進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至壓力0.1-1.0MPa并升溫至40-70℃反應(yīng)20小時(shí)，即可將1-苯乙胺完全轉(zhuǎn)化為(R)-(1-苯基乙基)乙酰胺，且產(chǎn)物ee值可達(dá)99%；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純(R)-(1-苯基乙基)乙酰胺，2）將步驟1中制得的(R)-(1-苯基乙基)乙酰胺溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=1:1）的混合溶液中，然后加熱回流反應(yīng)24小時(shí)，(R)-(1-苯基乙基)乙酰胺完全水解得R-1-苯乙胺鹽；3）將步驟2所得R-1-苯乙胺鹽進(jìn)行堿化處理，然后通過有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的R-1-苯乙胺，最終整個(gè)步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，且產(chǎn)品純度為99%。

本發(fā)明在制備光學(xué)純R-1-苯乙胺過程中使用的消旋催化劑為KT-02具有低廉易得、可重復(fù)使用的特點(diǎn)，使用D-(-)-O-乙酰基扁桃酸做為酰基供體，可以保證在獲得較高收率的同時(shí)，最終產(chǎn)品R-1-苯乙胺具有極好的光學(xué)純度高。

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具體實(shí)施方法

1）拆分制備(R)-(1-苯基乙基)乙酰胺

1000mL的高壓釜中加入500mL甲苯作為溶劑，依次加入60.5g1-苯乙胺、106.7g?D-(-)-O-乙酰基扁桃酸，5g脂肪酶Novozym?435和8gKT－02，加入完畢后，密封高壓釜后用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力1.0MP，開啟攪拌，并升溫至60℃進(jìn)行反應(yīng)；19小時(shí)后，取樣檢測，1-苯乙胺消失完全轉(zhuǎn)化為(R)-(1-苯基乙基)乙酰胺，且產(chǎn)物ee值達(dá)99%；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，然后用體積比為10:1的正已烷與乙醇混合溶劑進(jìn)行柱層析，得純(R)-(1-苯基乙基)乙酰胺102.3g，收率為96%。

2）酸解獲得R-1-苯乙胺鹽

將上步中制得的(R)-(1-苯基乙基)乙酰胺40g加入到400ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)24小時(shí)后，TLC檢測(R)-(1-苯基乙基)乙酰胺完全水解得R-1-苯乙胺對映體鹽。

3）堿化獲得R-1-苯乙胺

往步驟2所得反應(yīng)完全的溶液加入400mL的二氯甲烷，然后緩慢加入氫氧化鈉溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測溶液PH值至13，停止添加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-1-苯乙胺29.2g，收率為97.4%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99.5%