[發明專利]一種腸胃外注射用肽藥物的穩定制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410396332.6
• 申請日: 2014-08-12
• 公開（公告）號: CN105327355A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: 李飛
• 申請（專利權）人: 無錫成博科技發展有限公司
• 主分類號: A61K47/14
• 分類號: A61K47/14;A61K47/20;A61K38/26;A61K38/29;A61P5/50;A61P3/10;A61K47/18;A61K47/12;A61K47/04
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 侯桂麗

技術領域

本發明涉及肽藥物技術領域，尤其涉及一種腸胃外注射用肽藥物的穩定制劑及其制備方法。

背景技術

糖尿病是現代社會中的嚴重健康問題。胰島素對于I型和II型糖尿病都是關鍵的治療劑。過去二十年的研究證實通過使用胰島素對葡萄糖的嚴格代謝控制不僅降低了發生率，而且延遲患有I型和II型糖尿病的人的并發癥的發展。不幸地，實現嚴格葡萄糖控制所需要的密集的胰島素治療帶來低血糖癥或“低血糖”風險的顯著增加。

低血糖癥的癥狀在患者之間有很大不同，但是一般包括震顫、心悸、易激動、焦慮、神經質、饑餓、心動過速、頭痛和蒼白。一旦血糖恢復到正常水平，癥狀一般就會消退。如果低血糖癥沒有逆轉，血糖的進一步降低會導致中樞神經系統中與神經低糖癥狀，例如難以集中精神、口齒不清、視力模糊、體溫降低、行為改變以及如果未治療導致的失去知覺、癲癇甚至死亡。

通常，低血糖癥有以下類型：較輕的至中等的低血糖癥：患者可以自我治療，不管癥狀的嚴重程度，其中血糖水平低于70mg/dL(3.9毫摩爾/升)或任何無癥狀的血糖濃度。嚴重的低血糖癥：患者不能自我治療而需要外部幫助。一般地，神經低糖癥狀和認知損傷在血糖水平大約為50mg/dL(2.8毫摩爾/升)時開始。較輕至中等的低血糖癥的大部分發作可以通過攝取快速作用的糖類例如葡萄糖片或食物(果汁、軟飲料或甜的零食)相對容易地自我治療。按照定義，嚴重的低血糖癥不能自我治療，從而需要外部介入。如果患者可以吞咽并且是合作的，那么適合使用凝膠劑或產品例如蜂蜜或果凍放置到面頰內部。如果患者不能吞咽，那么使用皮下或肌內注射的胰高血糖素來治療嚴重的低血糖癥。

胰高血糖素是天然存在的29個氨基酸長并由胰腺的α細胞分泌的肽激素。胰高血糖素的主要功能是通過糖原分解和糖原異生兩者維持葡萄糖產生，主要由肝介導。胰高血糖素是主要的胰島素反調節激素，并用作糖尿病的患者的嚴重低血糖癥的一線治療劑。

已經進行了許多嘗試以開發用于治療緊急情況下的嚴重低血糖癥的胰高血糖素救護藥物。當前，目前可用的有兩種胰高血糖素試劑盒，由EliLilly(GlucagonEmergencyKit)和NovoNordisk(GlucaGenHypoKit)制造。兩種產品都將冷凍干燥的胰高血糖素的小瓶與預裝滿水稀釋液的注射器組合。冷凍干燥的胰高血糖素必須采用復雜步驟來重構，因此在緊急情況下難以使用。這些產品還提供大體積注射，這是因為胰高血糖素難溶于水。最近，已經有嘗試改進胰高血糖素在水溶液中的穩定性，以開發更穩定的胰高血糖素類似物和/或改進經粉末注射的胰高血糖素的遞送。

盡管已經取得了一些進展，但是仍然需要用于治療緊急情況下的嚴重低血糖癥的胰高血糖素救護藥物，實現用戶友好操作。這種胰高血糖素救護藥物會需要由糖尿病患者和/或其照顧者連續攜帶，從而會需要在非冷凍溫度(25-30℃)下是長時間(>2年)穩定性。理想地，其還會需要對于普通人群易于施用，并且在施用于低血糖癥患者之前不需要過多的處理或重構。胰高血糖素救護藥物還會需要在一定溫度范圍內，包括從0℃至30℃的溫度范圍內可以使用。

WO2012/122535公開了一種腸胃外注射用肽藥物的穩定制劑，包含：(a)肽或其鹽，其中所述肽已經被干燥在非揮發性緩沖劑中，并且其中干燥的肽具有約等于所述肽在所述非揮發性緩沖劑中的pH的pH記憶；和(b)非質子極性溶劑；其中所述制劑的水分含量小于5％，并且其中當在所述非質子極性溶劑中重構所述干燥的肽時，所述干燥的肽保持約等于所述肽在所述非揮發性緩沖劑中的pH的所述pH記憶。所述腸胃外注射用肽藥物的穩定制劑適合緊急情況下嚴重的低血糖癥的應用，但是其腸胃外注射用肽藥物的穩定制劑雖然能夠迅速提升胰高血糖素的血液濃度，但是其在血液中的濃度迅速降低，一般半小時內胰高血糖素的濃度就降低到注射前的水平，不能較長時間的持續較高濃度。

發明內容

針對現有技術的缺陷，本發明人在WO2012/122535的基礎上，經過深入研究發現以二甲基亞砜和乙酸乙酯的混合物作為非質子極性溶劑能夠取得較好的效果。

本發明提供以下方案：

本發明提供一種腸胃外注射用肽藥物的穩定制劑，包括：在非揮發性緩沖劑中干燥并保持在所述非揮發性緩沖劑中的pH記憶的肽或其鹽；和二甲基亞砜和乙酸乙酯的混合物；其中所述制劑的水分含量小于5％，并且其中當在所述混合物中重構所述干燥的肽時，所述干燥的肽保持在所述非揮發性緩沖劑中的pH記憶。