[發明專利]一種腸胃外注射用肽藥物的穩定制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410396332.6
• 申請日: 2014-08-12
• 公開（公告）號: CN105327355A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: 李飛
• 申請（專利權）人: 無錫成博科技發展有限公司
• 主分類號: A61K47/14
• 分類號: A61K47/14;A61K47/20;A61K38/26;A61K38/29;A61P5/50;A61P3/10;A61K47/18;A61K47/12;A61K47/04
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 侯桂麗

1.一種腸胃外注射用肽藥物的穩定制劑，包括：在非揮發性緩沖劑中干燥并保持在所述非揮發性緩沖劑中的pH記憶的肽或其鹽；和二甲基亞砜和乙酸乙酯的混合物；其中所述制劑的水分含量小于5％，并且其中當在所述混合物中重構所述干燥的肽時，所述干燥的肽保持在所述非揮發性緩沖劑中的pH記憶。

2.根據權利要求1所述的穩定制劑，其特征在于，所述二甲基亞砜和乙酸乙酯的混合物中，二甲基亞砜和乙酸乙酯的體積比為(1-3):(1-3)，優選1:1。

3.根據權利要求1或2所述的穩定制劑，其特征在于，所述肽具有的pH記憶為2-8，優選3-7，更優選4-6。

4.根據權利要求1-3任一項所述的穩定制劑，其特征在于，所述肽在所述制劑中存在的濃度為0.5mg/mL至100mg/mL，優選2mg/mL至50mg/mL。

5.根據權利要求1-4任一項所述的穩定制劑，其特征在于，所述非揮發性緩沖劑選自甘氨酸緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑及它們的混合物。

6.根據權利要求1-5任一項所述的穩定制劑，其特征在于，所述肽或其鹽選自胰高血糖素、普蘭林肽、胰島素、亮丙瑞林、LHRH激動劑、甲狀旁腺素、糊精、肉毒桿菌毒素、淀粉樣肽、縮膽囊素、芋螺毒素、胃抑制肽、胰島素樣生長因子、生長激素釋放因子、抗微生物因子、格拉默、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1激動劑、艾塞那肽或它們的混合物，優選胰高血糖素。

7.根據權利要求1-6任一項所述的穩定制劑，其特征在于，所述制劑還包含共溶劑，其中所述共溶劑選自乙醇、丙二醇、甘油及它們的混合物；

優選地，所述共溶劑在所述制劑中的存在量為10％(w/v)-50％(w/v；

優選地，所述制劑還包含穩定化賦形劑，其中所述穩定化賦形劑選自糖、淀粉或它們的混合物；

優選地，所述穩定化賦形劑在所述制劑中的存在量為1％(w/v)-40％(w/v)。

8.一種根據權利要求1-7任一項所述的穩定制劑的制備方法，包括：

(1)將肽或其鹽溶于非揮發性緩沖劑中，然后干燥成干燥的肽粉，其中所述干燥的肽粉具有所述肽在所述非揮發性緩沖劑中的pH記憶；和

(2)在二甲基亞砜和乙酸乙酯的混合物中重構所述干燥的肽粉；

其中所述制劑的水分含量小于5％，并且其中當在所述混合物中重構所述干燥的肽時，所述干燥的肽保持在所述非揮發性緩沖劑中的pH記憶。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述二甲基亞砜和乙酸乙酯的混合物中，二甲基亞砜和乙酸乙酯的體積比為(1-3):(1-3)，優選1:1；

優選地，所述肽具有的pH記憶為2-8，優選3-7，更優選4-6；

優選地，所述肽在所述制劑中存在的濃度為0.5mg/mL至100mg/mL，優選2mg/mL至50mg/mL。

10.根據權利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括：

(1)將肽或其鹽溶于非揮發性緩沖劑中，然后干燥成干燥的肽粉，其中所述干燥的肽粉具有所述肽在所述非揮發性緩沖劑中的pH記憶；

(2)在二甲基亞砜和乙酸乙酯的混合物中重構所述干燥的肽粉；

其中所述制劑的水分含量小于5％，并且其中當在所述混合物中重構所述干燥的肽時，所述干燥的肽保持在所述非揮發性緩沖劑中的pH記憶；和

(3)加入選自乙醇、丙二醇、甘油及它們的混合物的共溶劑和選自糖、淀粉或它們的混合物的穩定化賦形劑。