[發明專利]富馬酸川芎嗪及其制備方法以及藥物組合物

在審

• 申請號: 201410395736.3
• 申請日: 2014-08-12
• 公開（公告）號: CN104211650A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 王康林;馬婕;武玉虹;陳軍;葛憲奎;呂賓
• 申請（專利權）人: 合肥平光制藥有限公司
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;C07C51/41;C07C57/15;A61K31/4965;A61P9/10;A61P1/04;A61P37/04;A61P35/04
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 程篤慶;黃樂瑜

技術領域

本發明涉及富馬酸川芎嗪及其制備方法以及藥物組合物。

背景技術

川芎嗪是從傘形科植物川芎嗪根莖中提取得到的一種生物堿，化學名稱為2,3,5,6-四甲基吡嗪,其結構式如下:

川芎嗪為無色針狀結晶，熔點80-82℃,沸點190℃,且具有特殊異臭，有吸濕性，易升華，易溶于熱水，石油醚，溶于氯仿、稀鹽酸，微溶于乙醚，其中的吡嗪環為其藥效基團，所聯接的四個取代基主要影響藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄等。

臨床上川芎嗪被廣泛地用于治療缺血性心腦血管疾病、缺血性肢體血管性疾病，部分呼吸系統、消化系統、免疫系統等疾病。川芎嗪的藥理活性表現在:1、對心、腦血管系統的作用:阻滯細胞外鈣經鈣通道進入細胞同時阻滯血管平滑肌細胞內儲存鈣釋放，防止鈣超載所致水解酶的激活及超氧陰離子的生成，穩定心肌細胞，從而穩定心肌電生理特征；顯著降低丙二醛(MDA)含量及顯著提高機體內源性超氧化物歧化酶(SOD)活性，改善神經系統功能障礙防治腦缺血性損傷；對血小板體內外聚集均有明顯的抑制作用，使全血高切比黏度、低切比黏度、血漿比黏度、紅細胞聚集指數、紅細胞壓積明顯下降，增加紅細胞變形指數，對血液流變性具有良好的改善作用；擴張冠狀血管增加冠脈流量，改善心肌供氧而保護心臟。2、對呼吸系統的作用:通過抑制氣道壁轉化生長因子(TGF-β1)的表達,減輕氣道重建；升高循環血漿中的一氧化氮(NO)，降低血漿中的內皮素(ET1)，抑制缺血組織中NO/ET1的釋放及一氧化氮合酶(NOS)活性，改善其缺氧狀態，從而保護肺血管的結構和功能，預防肺水腫。3、對消化系統的作用:可能通過抑制胃的運動來抗胃潰瘍的發生。4、對免疫系統的作用:對因化療所引起的免疫功能低下具有明顯的恢復作用，可以抑制瘤重，活化T細胞增殖能力；同時具有抑制腫瘤細胞與內皮細胞的黏附作用，可明顯抑制相關粘附因子的表達還可以減輕內皮細胞的通透性，阻斷腫瘤細胞與基質的粘附，從而減少了腫瘤轉移的形成。

但川芎嗪固體脂質顆粒熱力學不穩定，應低溫冷凍干燥，而且川芎嗪本身易吸濕、易升華，不利于藥物的保存及制劑制備。為克服這個缺點，醫藥工業常用川芎嗪的鹽，如鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪一水合物。

申請號為200810010724.9的專利公開了川芎嗪的甲磺酸鹽，克服了川芎嗪本身易吸濕、易升華的缺點，而且與現有的磷酸川芎嗪、鹽酸川芎嗪相比，具有更穩定的物理性質，但甲磺酸鹽在用乙酸乙酯或甲醇/乙醇(包括所有的醇)作溶劑的工藝處理中極易形成甲磺酸酯。歐洲藥物評審委員會(EMEA)和人用藥物注冊技術要求國際協調會(ICH)制定的指導原則將甲磺酸形成的酯列入基因毒性雜質，基因毒性雜質對DNA具有潛在的破壞性，甚至可能致癌。國際上推薦的基因毒性雜質安全限度(TTC)不超過1.5μg/d,按川芎嗪每天160mg最大劑量計算，甲磺酸酯的控制需要低于9.375PPM。在工藝生產中將甲磺酸酯控制到9.3PPM以下難度較大，而且也不經濟。使用富馬酸鹽則可以避免基因毒性雜質甲磺酸酯的引入。

發明內容

基本背景技術存在的技術問題，本發明提出了富馬酸川芎嗪及其制備方法以及藥物組合物，與現有的磷酸川芎嗪、鹽酸川芎嗪相比，具有更穩定的物理性質，在同樣條件下其升華性明顯降低，而且富馬酸鹽更易于在人體內代謝，對人體無毒害，并且制備方法安全、簡單，便于過程控制，適合工業化大生產。

本發明提出的富馬酸川芎嗪，其結構式如下:

本發明還提出一種制備上述富馬酸川芎嗪的方法，將富馬酸與川芎嗪以摩爾比為1:1進行稱取后，將富馬酸溶解在第二有機溶劑中得到溶液A，將川芎嗪溶解在第一有機溶劑中得到溶液B，攪拌溶液B，在攪拌過程中加入溶液A，然后繼續攪拌至有固體析出，再加熱回流至固體全溶，靜置冷卻析晶得白色晶體，過濾后再以混合溶液洗滌，在65-75℃真空干燥2-3h得到富馬酸川芎嗪，其中混合溶液為第一有機溶劑和第二有機溶劑的混合溶液。

具體實施例中，制備過程的真空干燥溫度可以為65℃、65.3℃、66℃、66.6℃、67℃、67.2℃、68℃、68.4℃、69℃、69.5℃、70℃、70.1℃、71℃、71.9℃、72℃、72.2℃、73℃、73.6℃、74℃、74.3℃、75℃，真空干燥時間可以為2.1h、2.15h、2.2h、2.21h、2.3h、2.36h、2.4h、2.43h、2.5h、2.58h、2.6h、2.66h、2.7h、2.74h、2.8h、2.81h、2.9h、2.96h、3h。