[發(fā)明專利]異吲哚類化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410394697.5
• 申請(qǐng)日: 2014-08-12
• 公開（公告）號(hào): CN104211633A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉宏偉;汪鍇;寶麗;韓俊杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院微生物研究所
• 主分類號(hào): C07D209/46
• 分類號(hào): C07D209/46;A61K31/4035;A61K31/085;A61P3/10;A61P35/00;A61P35/02;C12P17/10;C12R1/645
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢;陳曉慶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及異吲哚類化合物及其應(yīng)用，屬于制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

猴頭菇中含有二萜骨架和吡喃酮類，異吲哚類化合物，二萜類化合物具有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)合成的活性。具有低分子量強(qiáng)活性的NGF誘導(dǎo)劑被認(rèn)為是治療神經(jīng)退行性疾病如Alzheimer’s疾病的潛在藥物。

猴頭菌又名猴頭、猴頭菇、猴頭蘑等，是一種大型真菌，屬擔(dān)子菌綱、多孔菌目、齒菌科、猴頭屬。據(jù)報(bào)道，猴頭菌所含有豐富的營(yíng)養(yǎng)成分：蛋白質(zhì)、脂肪、纖維素、多糖、氨基酸等(袁亞宏，岳田利，王云陽(yáng)等。猴頭菇營(yíng)養(yǎng)液提取工藝研究。中國(guó)食品學(xué)報(bào)，2005，2，65-68。)。猴頭菌在臨床上應(yīng)用于胃腸疾病治療，主要治療胃炎、十二指腸潰瘍等，制作了猴頭糖漿、猴頭餅干、猴頭菇菌片等。目前研究最多的是猴頭菌多糖，具有提高免疫力、抗腫瘤、抗衰老、降血脂等生理功能(陳明。抗癌菌類藥常用種類及近代研究進(jìn)展。食用菌，1994，40-41。盧耀環(huán)，李長(zhǎng)礪，周于奮。猴頭菇對(duì)小鼠抗疲勞作用的實(shí)驗(yàn)研究。生理學(xué)報(bào)，1996，98-101。)另外猴頭菌還有增進(jìn)食欲、增強(qiáng)胃粘膜屏障機(jī)能、提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，提升白細(xì)胞等作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供異吲哚類化合物及其應(yīng)用。

本發(fā)明提供式Ⅰ所示的化合物，式Ⅰ：

式Ⅰ中，

式Ⅱ所示的化合物，式Ⅱ：

式Ⅱ中，

式Ⅲ所示的化合物，式Ⅲ：

式Ⅲ中，

如下化合物1-5,7-10任一所示的異吲哚類化合物也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍：

(1)化合物1，結(jié)構(gòu)式為

2)化合物2，結(jié)構(gòu)式為

(3)化合物3，結(jié)構(gòu)式為

(4)化合物4，結(jié)構(gòu)式為

(5)化合物5，結(jié)構(gòu)式為

(6)化合物7，結(jié)構(gòu)式為

(7)化合物8，結(jié)構(gòu)式為

(8)化合物9，結(jié)構(gòu)式為

(9)化合物10，結(jié)構(gòu)式為

通過化學(xué)方法合成的所述化合物1-化合物5，化合物7-化合物10也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

一種制備上述異吲哚類化合物1的方法也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，包括如下步驟：將保藏號(hào)為CGMCC?No.9224的猴頭菌菌絲體發(fā)酵物的提取物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，以體積比為1：0，50：1，30：1，20：1，15：1，10：1，4：1，2：1的正己烷：乙酸乙酯洗脫劑和體積比為1：0，100：1，50：1，30：1的二氯甲烷：甲醇洗脫劑依次進(jìn)行梯度洗脫，每個(gè)洗脫劑洗脫3個(gè)保留體積1，最后得到體積比為30：1的二氯甲烷：甲醇洗脫劑的洗脫成分，將其凍干，記作HE-E1-19；將HE-E1-19進(jìn)行ODS反相硅膠柱分離，用體積百分含量為30％，50％甲醇的水溶液作為洗脫劑依次進(jìn)行洗脫，每個(gè)洗脫劑洗脫3個(gè)保留體積2，在體積百分含量為50％的甲醇水溶液作為洗脫劑，洗脫體積為280-300ml時(shí)，得到餾分10，將其凍干，記作HE-E1-19-10；將HE-E1-19-10進(jìn)行HPLC制備，以色譜甲醇將其配制為10mg/ml的上樣液，上樣量為15ul，以Kromasil?10×250mm?C18半制備柱，柱溫為25℃，用含體積百分含量26％乙腈的酸水為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，流速為2ml/min，210nm波長(zhǎng)進(jìn)行檢測(cè)，得到保留時(shí)間為26分鐘的色譜峰，即得；

所述保留體積1為500ml；

所述保留體積2為100ml；

所述HPLC中所述酸水為體積百分含量為0.01％三氟乙酸的水溶液；

所述保藏號(hào)為CGMCC?No.9224的猴頭菌菌絲體發(fā)酵物的提取物按照如下方法制備：

(一)將保藏號(hào)為CGMCC?No.9224的猴頭菌的菌絲體在液體培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，得到種子培養(yǎng)液；將種子培養(yǎng)液接種到固體培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，得到發(fā)酵物；

所述液體培養(yǎng)基由溶劑和溶質(zhì)組成，溶劑為水，溶質(zhì)為葡萄糖、麥芽提取物和酵母提取物；所述葡萄糖在所述液體培養(yǎng)基中的濃度為3.0-6.0g/L，所述麥芽提取物在所述液體培養(yǎng)基中的濃度為8.0-10.0g/L，所述酵母提取物在所述液體培養(yǎng)基中的濃度為2.0-5.0g/L；

所述葡萄糖在所述液體培養(yǎng)基中的濃度具體為4.0g/L，所述麥芽提取物在所述液體培養(yǎng)基中的濃度具體為10.0g/L，所述酵母提取物在所述液體培養(yǎng)基中的濃度具體為4.0g/L；

所述麥芽提取物購(gòu)自北京索萊寶科技有限公司；

所述酵母提取物購(gòu)自北京索萊寶科技有限公司；